[发明专利]7-苯乙酰胺-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯的合成方法

权利要求书

1、一种7-苯乙酰胺-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯的合成方法，其特征在于

该方法包括下列步骤：

(一)：

(1)：

式中1：对甲氧基苯甲醇、2：对甲氧基苄氯；

(2)：

式中3：青霉素G钾盐式4：青霉素对甲氧基苄酯5：青霉素亚砜对甲氧基苄酯；

(二)：

式中6：2-巯基苯并噻唑7：青霉素亚磺酸巯基苯并噻唑酯8：苯亚磺酸钠9：氮杂丁酮亚磺酸中间体；

(三)氯化、闭环：

式中10：氯气11：氮杂丁酮亚磺酸烯丙基氯化物12：GCLE；

(一)酯化、氧化

(1)对甲氧基苄氯合成：在甲苯溶液中，加入对甲氧基苯甲醇，在四丁基溴化铵及氯化锌催化下，-10～0℃下滴加30～36％盐酸，形成对甲氧基苄氯，分去盐酸层，得对甲氧基苄氯甲苯溶液；

(2)酯化、氧化：在上述对甲氧基苄氯甲苯溶液中，加入N，N-二甲基甲酰胺，分批加入青霉素G钾盐，30～32℃反应，生成青霉素对甲氧基苄酯甲苯溶液，向此溶液中加水，分去水层；在低温-20～+5℃，向青霉素对甲氧基苄酯甲苯溶液中滴加过氧乙酸，即氧化成青霉素亚砜对甲氧基苄酯结晶物，过滤，水洗涤，即得青霉素亚砜对甲氧基苄酯固体；

(二)开环、交换：

在二氧六环或甲苯或它们的混合溶剂中，加入青霉素亚砜对甲氧基苄酯固体，再加入2-巯基苯并噻唑，在90～110℃下开环，先形成青霉素亚磺酸中间体，然后在捕获剂2-巯基苯并噻唑存在下，形成青霉素亚磺酸巯基苯并噻唑酯，减压除去溶剂，用异丙醇溶剂溶解，用苯亚磺酸钠进行交换反应，形成氮杂丁酮亚磺酸中间体；

(三)氯化、闭环：

氮杂丁酮亚磺酸中间体在二氧六环或甲苯或混合溶剂中，用氯气在其烯丙位基氯化，形成氮杂丁酮亚磺酸烯丙基氯化物，除去溶剂，而后在-60～-40℃用液氨闭环，得到GCLE；

2、根据权利要求1所述的一种7-苯乙酰胺-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯的合成方法，其特征在于步骤(一)对甲氧基苄氯合成中，对甲氧基苯甲醇:四丁基溴化铵:氯化锌:盐酸的摩尔比为1:0.020:0.016:3.358。

3、根据权利要求1所述的一种7-苯乙酰胺-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯的合成方法，其特征在于步骤(一)酯化中，青霉素G钾盐:对甲氧基苄氯:四丁基溴化铵的摩尔比为1:1.08:0.115；氧化中的酯化物:过氧乙酸的摩尔比为1:1.08。

4、根据权利要求1所述的一种7-苯乙酰胺-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯的合成方法，其特征在于步骤(二)开环、交换中，青霉素亚砜对甲氧基苄酯:2-巯基苯并噻唑:苯亚磺酸钠的摩尔比为1:1:1.1。

5、根据权利要求1所述的一种7-苯乙酰胺-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯的合成方法，其特征在于步骤(三)氯化、闭环中，摩尔比为氮杂丁酮亚磺酸中间体:氯气:环氧丙烷:液氨的摩尔比为1:3:5.2:3.8。