[发明专利]一类喷脑皂甙类化合物、合成方法及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及一类结构新颖的喷脑皂甙、它们的合成方法及用途。以喷脑葡萄糖皂甙为原料，利用葡萄糖基团上各个羟基反应活性的差异，可以合成一类结构新颖的喷脑皂甙，再经过糖苷化和脱除保护基，可以得到喷脑二糖皂甙和三糖皂甙。利用类似方法，也可以合成二氢喷脑二糖皂甙和三糖皂甙。这一化学合成喷脑皂甙的方法为获得中药重楼的药用成分提供了新的有效途径，为以重楼为原料的药品生产及质量管理提供了有效的新技术。

技术背景

喷脑皂甙是重楼属植物的药用活性成分(药物分析杂志，1991，11，90)。重楼药用历史悠久，具有清热解毒、消肿止痛、凉肝定惊、止血强心、抗生育、抗微生物等功效(药物分析杂志，1997，17，153；CN 85108520A16，1986；Yakugaku Zasshi，1982，102，495；中国药科大学学报，1989，20，251)，重楼是云南白药等中成药产品的原料之一。由于市场对以重楼为原料的药品需求量的不断增加，使重楼资源日趋匮乏。重楼植物生长周期长，人工栽培困难。通过化学合成重楼属植物的药用活性成分喷脑皂甙是解决重楼植物资源日趋匮乏的重要策略之一。人工合成喷脑皂甙不仅可以解决重楼植物资源匮乏问题，还有助于提高以重楼为原料的药品质量管理。

田伟生小组首次实现了利用丰产的薯蓣皂甙元(diosgenin)合成喷脑皂甙元(pennogenin)(CN 02150907.7；CN 200410024930.7；CN 200510030491.5；CN200510112242.0)，在此基础上利用“汇聚法”完成了一些列喷脑皂甙的合成(CN200510030490.0)，提供了从资源丰富、价格低廉的薯蓣皂甙元合成喷脑皂甙系列化合物的方法。本发明利用喷脑单糖皂甙中葡萄糖上各个羟基反应活性的差异，控制反应条件可以得到一系列结构新颖的喷脑单糖皂甙，它们参照文献的方法进行糖苷化以及脱除保护基(CN200510030490.0)，可以实现“逐步糖苷化法”合成喷脑二糖皂甙和三糖皂甙。利用类似方法，也可以合成二氢喷脑二糖皂甙和三糖皂甙。

发明内容

本发明的目的是提供一类结构新颖的喷脑皂甙及其类似物。

本发明的另一目的是提供合成上述喷脑皂甙的方法。

本发明所述的喷脑皂甙的结构如下：

其中代表单键或双键，R¹为Ac、Bz或Piv；R²为Ac、Bz或Piv；Ac是乙酰基，Bz是苯甲酰基，Piv是特戊酰基。

本发明所述的喷脑皂甙通过如下方法制备：

在非质子性溶剂中和催化剂催化下，喷脑单糖皂甙1与酰化试剂在-78-50℃反应0.5-24h，得到化合物2；喷脑单糖皂甙1与酰化试剂和催化剂的摩尔比为1∶1-10∶0.01-100，所述的酰化试剂为PivCl、BzCl、Bz₂O、AcCl或者Ac₂O；所述的催化剂是NaH、有机碱、对甲基苯磺酸(TsOH)、BF₃·Et₂O、三氟乙酸(TFA)或樟脑磺酸(CSA)；所述的有机碱为吡啶、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、联二吡啶、二甲基吡啶(lutidine)、三甲基吡啶(collidine)、1，8-二氮杂二环[5，4，0]十一-7-烯(DBU)、咪唑、N-甲基咪唑或具有C_1-8烃基的伯胺、仲胺或叔胺；所述的非质子性溶剂为CCl₄、CHCl₃、CH₂Cl₂、二氯乙烷、硝基甲烷、四氢呋喃(THF)、乙醚(Et₂O)或二氧六环(dioxane)；

上述化合物1和2的结构如下：

其中R¹和R²的定义如前所述。

本发明所述的喷脑皂甙可以用来合成喷脑二糖皂甙和三糖皂甙以及二氢喷脑二糖皂甙和三糖皂甙。

具体实施方法

通过以下具体实施方法将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。

化合物A、B1、3a及1a参照文献合成(CN200510030490.0)。

实施例1化合物B1的合成