[发明专利]顺式全氢异吲哚的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物合成中间体顺式全氢异吲哚的制备方法。

背景技术

米格列奈(Mitiglinide)是由日本Kissei制药公司研制的ATP依赖型钾离子通道阻滞剂，2004年首次在日本上市，临床用于治疗非胰岛素依赖型糖尿病。顺式全氢异吲哚是其合成的关键中间体，按原料划分主要有如下三种合成方法:

第一种:以顺式四氢邻苯二甲酰亚胺为起始原料，经LiAlH₄还原酰胺得顺式四氢异二氢吲哚，然后再经PtO₂催化氢化碳-碳双键而制得式I所示的顺式全氢异吲哚[J.Org.Chem.，1955，20(12):1687-1694]。

第二种:以邻苯二腈为起始原料，经Pt/C催化氢化制得异二氢吲哚，再经Ru/C催化氢化苯环制得式I所示的顺式全氢异吲哚[EP0499259，1999；CN1320595，2001]。

第三种:以顺式六氢邻苯二甲酸酐为起始原料与尿素反应生成式II所示的顺式六氢邻苯二甲酰亚胺，再用LiAlH₄[Tetrahedron，1999，55(31):9439-9454(收率＝80％)；药学进展，2006，30(4):179-181(收率＝78.3％)]、3倍摩尔量的硼烷-THF络合物[JP10287648，1998(收率＝42％)]或5倍摩尔量的NaBH₄/H₂SO₄[JP204131399，2004(收率＝70％)]还原成式I所示的顺式全氢异吲哚。

第一、第二种方法需要非常昂贵的贵金属作催化剂，成本太高，不适合大规模制备。第三种方法所用原料价廉易得，但所用的还原剂LiAlH₄与硼烷-THF络合物均易燃易爆，且价格不菲，对反应条件要求苛刻；而NaBH₄/H₂SO₄还原体系需要的摩尔量太多(5倍摩尔量)。以上这些方法要么试剂价格太贵，要么试剂用量太大，造成生产成本居高不下。

发明内容

本发明需要解决的技术问题是公开一种顺式全氢异吲哚的制备方法，以克服上述现有技术存在的缺陷，提供更有利于工业化生产的制备方法。

本发明所提供的用于制备顺式全氢异吲哚的技术方案如下。

以顺式六氢邻苯二甲酰亚胺为原料，在MgCl₂存在下，用KBH₄进行还原而制得式I所示顺式全氢异吲哚。

在上述本发明中，顺式六氢邻苯二甲酰亚胺(II)与KBH₄的投料摩尔比为1:1.5～4，优选为1:2～4；顺式六氢邻苯二甲酰亚胺(II)与MgCl₂的投料摩尔比为1:1.5～4，优选为1:2～4。减少KBH₄与MgCl₂的用量有利于节约生产成本，但减少过多容易造成反应不完全，为产物的分离纯化带来困难，反之则造成不必要的浪费及成本增加。

本发明是在有机溶剂中进行的，适合本发明的有机溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、叔丁基甲醚、异丙醚、1，4-二氧六环、二甘醇二甲醚、二甲亚砜、甲苯或上述溶剂的混合物，优选四氢呋喃与甲苯的混合溶液。

其中，四氢呋喃是这类反应的首选溶剂，单用四氢呋喃作反应溶剂时，常压下最高的反应温度为四氢呋喃的回流温度，大约在66℃左右；将甲苯加入反应体系提高反应温度，有利于反应速度加快。

本发明中的反应温度可以为20℃到150℃之间，提高温度有利于反应速度的加快，因此优选为90℃到110℃。

与已有技术相比，本发明采用更廉价的KBH₄与同样非常廉价的且对环境友好的MgCl₂组合形成还原能力增强的复合硼氢化物作为还原剂将顺式六氢邻苯二甲酰亚胺还原为顺式全氢异吲哚，而且减少了还原剂的用量，只需要2～4倍摩尔量的还原剂即可。因此，本发明所用还原剂不仅大大降低了成本，而且高效实用、安全可靠，避免了现有技术中所用还原剂易燃易爆、对反应条件要求苛刻或还原剂效率低等缺点，更适于规模化生产。

具体实施方式

下面通过实施例进一步说明本发明，但这些实施例不对本发明构成任何限制。

实施例1