[发明专利]一种合成齐多夫定的中间体及其制备方法和该中间体在合成齐多夫定中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种化合物及其制备方法和该化合物的应用，特别涉及一种合成齐多夫定的中间体，以及该中间体的制备方法。本发明还涉及该中间体在合成齐多夫定中的应用。

背景技术

齐多夫定是世界上第一个获得美国FDA批准生产的抗艾滋病药品，因其疗效确切，成为“鸡尾酒”疗法最基本的组合成分。当前，齐多夫定实际上成了一个标准药物，任何同类新品的开发是否被学术界和临床认可都将以它为参照。

目前以β-胸苷为原料合成齐多夫定的方法是一个有效的方法，其合成路线主要有以下两条：1、US5124442报道的路线如下式所示：

2、J.Chem.Research(s)，1993，326-327报道的路线如下式所示：

上述合成路线中使用的原料β-胸苷的合成目前主要为化学合成，其化学合成法多以D-核糖和2-脱氧-D-核糖为起始原料。前者步骤多，收率低，生产成本居高难下；后者自2-脱氧-D-核糖的合成工艺有突破后，其市场售价已大为降低，且由2-脱氧-D-核糖制备β-胸苷的各步反应都比较简单，如CN1295243C报道的路线：

但如果以这条路线合成的β-胸苷再继续合成齐多夫定的话，步骤就冗长了，事实上其中有些步骤比如上保护和脱保护会有重复的情况。

发明内容

本发明所要解决的技术问题第一方面是提供一种合成齐多夫定的中间体，以克服以上技术存在的上述缺陷。

本发明所要解决的技术问题第二方面是提供上述合成齐多夫定的中间体的制备方法。

本发明所要解决的技术问题第三方面是提供上述中间体在合成齐多夫定中的应用。

本发明的技术构思是这样的：

本发明设想以较少的步骤和较高的收率直接得到齐多夫定，中间不需经过β-胸苷中间体，而且糖基化反应一步得到的β-体选择性要高。

作为本发明第一方面的一种合成齐多夫定中的中间体，具有如下结构通式(I)：

其中：R₁为羟基保护基，R₂为C1-C12烷基或C6-C30芳基，X为卤素。

在本发明的优选示例中，优选的R₁为对氯苯甲酰基；优选的R₂为甲基；优选的X为氯。

作为本发明第二方面的上述中间体的制备方法，，该方法包括如下步骤：

1)以2-脱氧-D-核糖为原料，与盐酸甲醇溶液反应生成甲基2-脱氧-D-核糖苷；

2)甲基2-脱氧-D-核糖苷进行5-位羟基保护得到式(II)化合物；

3)式(II)化合物3-位羟基酯化得到式(III)化合物；

4)式(III)化合物1-位氯代得到式(I)化合物；

具体的反应式如下：

其中：R₁为羟基保护基，R₂为C1-C12烷基或C6-C30芳基，X为卤素。

在本发明的优选示例中，式(I)化合物为1α-氯-3-O-甲磺酰基-5-O-(4-氯苯甲酰基)-2-脱氧-D-呋喃核糖苷。

作为本发明第三方面的上述中间体在合成齐多夫定中的应用，包括如下步骤：

1)式(I)化合物与保护的胸腺嘧啶反应经处理后得到式(IV)化合物；

2)式(IV)化合物经脱保护、消除反应得到式(V)化合物；

3)式(V)化合物叠氮化得到齐多夫定或5-羟基保护的齐多夫定；

具体的反应式如下：

其中：R₁为羟基保护基，R₂为C1-C12烷基或C6-C30芳基，X为卤素，R₃为氢或R₁。

在本发明的优选示例中，优选的R₁为对氯苯甲酰基；优选的R₂为甲基；优选的X为氯；优选的R₃为氢。

在本发明中，所述的步骤1)具体描述为：在二氯甲烷溶剂中，加入式(I)化合物和一种有机弱酸，然后加入硅烷化保护的胸腺嘧啶，室温下搅拌2～6小时，经处理后得到式(II)化合物。

所说的卤代烃优选二氯甲烷，所说的有机弱酸包含但不限于包含但不限于路易斯酸，取代或未取代的对甲苯磺酸，取代或未取代的苯酚。.优选对硝基苯酚。

所述的步骤2)具体描述为：式(II)化合物溶解在醇类溶剂中后，加入三乙胺，并加热至45～65℃反应5～12小时，经处理后得到式(III)化合物。

所说的醇类溶剂优选甲醇或乙醇。