[发明专利]一种选择性催化两步合成手性2－氨基－3，3－二芳基丙酸类化合物的新方法

说明书

技术领域

本发明属于氨基酸对映体选择性催化合成领域，具体涉及手性2-氨基-3，3-二芳基丙酸类化合物的新颖、简易合成方法。

背景技术

自然界中，常规氨基酸是蛋白质的基本结构单元，在生命体中起着举足轻重的作用。从抗生素、微生物产物以及动植物体中发现的氨基酸已有数百种，它们具有独特的生理、药理活性。然而，随着基因组学和蛋白质组学的发展，这些常规氨基酸已经不能满足当前生物学、药物化学的发展需要，人们亟需结构丰富、构型多样的非常规氨基酸以供生命科学研究。非常规氨基酸是指自然界中不存在的非天然氨基酸。在有机合成中，非常规氨基酸特有的立体结构为化学家挑战高难度化合物不对称合成提供丰富的手性源。将此类氨基酸引入肽链中，可以改变肽的生理活性和构型构象，对多肽类似物的药物开发具有重要意义；而将它引入小分子化合物中，可以改变配体和受体的相互作用模式，为化学类新药设计与发现提供新的思路。特别是在新型抗糖尿病开发中，非常规氨基酸是构成一类新型二肽肽酶IV抑制剂的重要结构单元。

二肽肽酶IV(dipeptidyl peptidase IV，DPP-IV)是与II型糖尿病相关的靶标，它是一类丝氨酸蛋白酶。它在体内可使促胰岛素激素-胰高血糖素氧肽-1(glucagons-like peptide-1，GLP-1)失活，引起糖尿病。其特异性地裂解GLP-1的N端二肽残基：Xaa-Pro或Xaa-Ala。选择性地抑制DPP-IV酶，可延长GLP-1刺激胰岛素分泌的持续时间，抑制胰高血糖素的释放，减缓胃的排空，因而降低血糖水平，达到治疗II型糖尿病的目的。DPP-IV抑制剂作用机理在于其与二肽肽酶IV特异性地结合，阻止二肽肽酶IV继续发挥作用，抑制GLP-1的N端二肽残基Xaa-Pro或Xaa-Ala的水解，使GLP-1的作用时间得以延长，从而达到了治疗糖尿病的目的。二肽肽酶IV能选择性地与残基Xaa-Pro或Xaa-Ala结合，提示我们合成这种二肽的类似物很可能可以抑制二肽肽酶IV的活性。故此，世界著名制药企业如默克，诺华，葛兰素史克均成功开发了下述的一系列二肽类似物用于II型糖尿病的治疗。

默克制药(已经上市)    诺华制药(注册前)

葛兰素制药(临床三期)

在研究中发现，组成此类抑制剂中间体氨基酸为消旋体时，其活性大大降低。而FDA也明文规定，对于含手性中心的候选化合物，如果以消旋体成药，必须对其中包含的各个对映体进行药理和毒理研究，明确其实作用机制。居于此，近年来开发的含手性中心的分子均以单体的形式开发，这一方面促进了不对称合成的进展，也促进了对手性化合物的市场需求。手性(S)-2-氨基-3，3-二(4-氟苯基)丙酸(2-Amino-3，3-bis(4-fluorophenyl)propanoic acid)是一种非蛋白质氨基酸，是合成Denagliptin的关键中间体。而它的类似物是合成其它新型DPP-IV抑制剂的重要原料。因此，此类氨基酸的不对称合成越来越迫切。然而，3位的双芳基取代使这类氨基酸的合成难度大大提高，而如何获得更高的对映体选择性以及更简捷明快的步骤、更少的生产周期也是我们急需解决的问题。截止到目前，只有两篇文献报导(S)-2-氨基-3，3-二(4-氟苯基)丙酸(2-Amino-3，3-bis(4-fluorophenyl)propanoic acid)的制备方法。第一篇文献(C.D.Haffner，N.Durham，A.S.Randhawa，S.M.Reister and J.M.Lenhard，PCT Int.Appl.WO2004/0171848 A1，2004)中，采用了EDVAN’S REAGENT的方法不对称诱导合成了目标氨基酸，但此法步骤冗长(长达7步反应)，采用了昂贵的EDVAN’S REAGENT，以及存在安全隐患的有机叠氮化合物作为生成氨基的方法，均不适合工业化放大量生产；在第二篇文献(D.E.Patterson，S.Xie，L.A.Jones，M.H.Osterhout，C.G.Henry and T.D.Roper，Org.Process Res.Dev.，2007，11，624-627.)中，采用了昂贵且不可回收的辛可宁衍生物作为催化剂，以56％的收率获得此目标氨基酸，但此反应的对映体选择性一般，仅有60％ee。因此，发展高(非)对映体选择性的新型反应以合成此类氨基酸显得非常重要。

发明内容