[发明专利]一种雷帕霉素组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属药物制剂领域，具体涉及一种雷帕霉素制剂及其制备方法。

背景技术

雷帕霉素(Rapamycin，RAPA)，又名西罗莫司(sirolimus，SRL)，是一种新型高效的大环内酯类免疫抑制剂。它是链霉菌属丝状菌发酵产生的一种具有抗真菌作用的三烯大环内脂类抗生素。1975年Vezina和Sehgal从加拿大Rapa Nui岛的土壤中分离出来而得名。1977年Martel等报告其具有免疫抑制作用。1989年Morris等率先将RAPA用于抗移植排斥反应。1999年10月美国FDA批准上市。

雷帕霉素为白色固体结晶，分子式C₅₁H₇₉NO₁₃，分子量914.2，，熔点183～185℃，亲脂性，极微溶于水，易溶于甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷和氯仿等有机溶剂。

目前国内外雷帕雷素的剂型主要有口服液和片剂。由于雷帕霉素的水不溶性，影响其在胃肠道的吸收率，导致口服液和片剂的生物利用度都很低，仅14％～17％。提高生物利用度，可降低给药剂量，即降低了制剂中原料的用量，可大大节约生产成本。雷帕霉素的原料生产需通过烦琐的步骤和长时间的发酵提纯过程，原料成本相当高，目前国际市场上售价约15万美元/kg。所以雷帕霉素制剂的价格受原料的价格和用量的影响很大，进口的口服液售价约400美元/瓶(60mL)，国产的也要1900元左右(50mg：50mL/瓶)，长期用药对于患者来说是极大的负担。

发明内容

本发明的目的是公开一种高生物利用度的雷帕霉素药物组合物，即将活性成分雷帕霉素和增溶剂分散在固体赋形剂中得到的半固体或固体分散物，并提供其制备方法。

优选地，本发明的组合物可以包含的活性成分雷帕霉素含量为0.02～15.0wt％，更优选地，可以包含0.04～10wt％的雷帕霉素。

本发明所述的增溶剂选自中长链的脂肪酸甘油酯、非离子表面活性剂和助溶剂中的一种或一种以上的混合物。

所述的中长链的脂肪酸甘油酯选自亚油酸甘油酯、辛酸癸酸三甘酯、油酸聚乙二醇甘油酯、肉豆蔻酸异丙酯中的一种或一种以上。中长链的脂肪酸甘油酯具有比天然植物油(如大豆油、玉米油、芝麻油、花生油、橄榄油等)更好的流动性、溶解性和自乳化性能，可以以较少的用量溶解处方量的药物，即使在低温贮藏条件下，也不会有药物析出，且易被乳化剂乳化。雷帕霉素溶解其中更易通过淋巴途径吸收，可降低药物的首过效应。肉豆蔻酸异丙酯可在胃肠道中形成较长时间的吸收相，有助于增加药物在胃肠道的滞留时间，其代谢产物豆蔻酸也可抑制胃排空。

所述的非离子表面活性剂选自聚山梨酯20、聚山梨酯80、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚甘油脂肪酸酯中的一种或一种以上。非离子表面活性剂比离子型表面活性剂毒性低、基本无刺激性、生物相容性好、口服安全性高，只引起胃肠壁渗透性的可逆性转变。非离子表面活性剂的主要作用是增加雷帕霉素的亲水性，降低肠粘膜类脂体的屏障作用，促进其在体内的吸收。表面活性剂的HLB值越大，其亲水性也越大，作用也就更强。非离子表面活性剂具有很强的乳化性能和双亲性，能溶解比较大量的药物，防止其在胃肠道内沉积，还能促进脂肪酸甘油酯的乳化，同时可抑制p糖蛋白对药物的外排作用，增加药物的吸收。

所述的助溶剂选自乙醇、丙二醇、甘油、二甲基异山梨酯、二乙二醇单乙基醚、苯甲醇中的一种或一种以上，对雷帕霉素有较好的溶解能力，可以调节表面活性剂的HLB值，起到助乳化剂的作用。与乳化剂形成复合界面膜，降低界面张力及电荷斥力，增加界面柔顺性，促进纳米乳形成并增加稳定性。

作为本发明的优选方案，上述各种成分的增溶剂的含量为0～60wt％。增溶剂的含量高于60wt％则不易获得本发明所述的活性成分雷帕霉素和增溶剂分散在固体赋形剂中得到的半固体或固体分散物。