[发明专利](2s)-6-氟-3,4-二氢-4-氧代-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备口服醛糖还原酶抑制剂非达司他(fidarestat)关键性中间体的方法，更具体地说涉及(2s)-6-氟-3，4-二氢-4-氧代-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸的制备方法。

背景技术

(2s)-6-氟-3，4-二氢-4-氧代-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸是是醛糖还原酶抑制剂非达司他(fidarestat)，化学名为(2S-顺式)-6-氟-2，3-二氢-2′，5′-二氧螺(4H-1-苯并吡喃-4，4′-咪唑烷)-2-酰胺的关键性中间产物。至今已报道的化学合成非达司他的方法有两种：路线一，以6-氟-1-苯并吡喃为起始原料，与溴反应得到溴化产物3-溴-6-氟-1-苯并吡喃酮，在三乙胺中发生2，3消去反应，在碘化锌催化下与三甲基硅氰发生加成反应，用浓盐酸催化酸解氰基转化为羧基得到6-氟-3，4-二氢-4-氧代-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸，与氰化钾和碳酸铵发生布赫奈-伯格斯反应得到6-氟-2，3-二氢-2′，5′-二氧螺(4H-1-苯并吡喃-4，4′-咪唑烷)-2-羧酸，在四氯化硅催化下与干燥氨气反应得到(2S，4S)-6-氟-2，3-二氢-2′，5′-二氧螺(4H-1-苯并吡喃-4，4′-咪唑烷)-2-酰胺。该方法的缺点：合成的终产物为外销旋体，拆分效果不明显，无法得到光学构型单一的目标产物，原料昂贵不容易购买。

路线二(中国专利申请号1038280A)：以对氟苯甲醚为原料，在AlCl₃催化下与马来酸酐缩合，在碳酸氢钠水溶液中闭环得到(±)-6-氟-3，4-二氢-4-氧代-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸，在和SOCl₂反应制得酰氯后在二氯甲烷中和(S)-(-)-1-苯乙胺反应，所得差向异构体酰胺混合物以无水乙醇拆分重结晶得到(2S)-6-氟-3，4-二氢-4-氧代-N-[(S)-1-苯乙基]-2H-1-苯并吡喃-2-酞胺，在二噁烷中用浓盐酸回流水解得到关键中间体(2S)-6-氟-3，4-二氢-4-氧代-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸，加KCN氢氰化、同时和(NH₄)₂CO₃加热环合，与正丙醇酯化，在无水甲醇室温通氨气酰胺化即制得(2S-顺式)-6-氟-2，3-二氢-2′，5′-二氧螺(4H-1-苯并吡喃-4，4′-咪唑烷)-2-酰胺。该方法从(±)-6-氟-3，4-二氢-4-氧代-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸合成得到(2S)-6-氟-3，4-二氢-4-氧代-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸，步骤复杂，产率不高。需要使用昂贵的手性试剂左旋苯乙胺和有毒化学物质氯化亚砜。

糖尿病是一种严重危害健康的常见慢性终身疾病。世界卫生组织(WHO)统计，目前全球糖尿病患者至少有1.2亿。在欧美等发达国家中糖尿病是高发病，死亡率仅次于心血管疾病和肿瘤而位居第三位。中国的糖尿病患者约有2000万-3000万人，虽属于糖尿病低发病率国家，但糖尿病患者的绝对人数，居世界之首，并且发病率还在日益增高。糖尿病的预防和治疗已成为全世界医药界所共同关注的课题。

糖尿病神经病变是糖尿病最常见的并发症之一，鉴于糖尿病神经病变并发症的巨大危害，寻找筛选征服并发症的有效药物已成为当今医药学界竞相研究的热点。

已上市的有阿司他丁(alrestatin)、依帕司他(epalrestat)、泊那司他(ponalrestat)、索比尼尔(sorbinil)和托瑞司他(tolrestat)。这几种药物目前临床主要用于糖尿病性视网膜病，但是都具有一定的毒副作用和疗效不确切。与上述药品相比，非达司他(fidarestat)具有疗效好、作用时间长、不良反应小，适于长期用药。

由于手性药物的重要性和巨大的经济及社会效益，手性化技术的研究开发已引起各国的极大关注。目前国际上手性技术主要有三类：色谱法、化学不对称合成与拆分法，生物合成与拆分法。

前两种都需要使用手性试剂，手性配基等。因此成本比较高。特别是化学不对称合成法拆分需要使用的手性催化剂大多数含有重金属，在医药上受到一定限制。而生物合成与拆分却无此类问题。手性的生物合成与拆分的优点在于：反应条件温和，选择性强，副反应少，产率高，无污染。不论在研究开发还是在产业化进程上均有很大的优势。在国际上一致认为手性生物合成和拆分是首选的手性化技术。