[发明专利]制备7α－溴代甾体化合物的方法

说明书

技术领域

本发明涉及制备7α-溴代甾体化合物的方法，具体涉及立体选择性合成 7α-溴代甾体化合物的方法。

背景技术

7α-溴代甾体化合物，是合成一种新型甾体孕激素曲螺酮的一个关键中 间体。US4435327描述了一种7α-卤代甾体化合物的合成方法：

将式VII化合物在三苯基磷催化下，用四氯化碳作为氯代试剂对其7β- 羟基进行立体选择性氯代，得到7α-氯代物(式VIII化合物)，具体反应式如 下：

但是上述合成的方法存在一些缺陷，所用的氯代试剂是四氯化碳，而 且用的量很大(既作为部分溶剂又作为反应试剂)，而四氯化碳对臭氧层有 较强的破坏性，随着环境保护工作的加强，将会逐渐限制此试剂的使用， 所以寻找替换的卤代试剂是紧迫而意义重大的工作。这步反应US4435327 报道的收率也只有79％，殛待提高。

发明内容

本发明的目的是提供一种制备7α-溴代甾体化合物的方法，以克服现有 技术存在的上述缺陷。

本发明的方法包括如下步骤：

在催化剂存在下，将溴代试剂与具有7β-羟基的甾体化合物接触，对具 有7β-羟基的甾体化合物进行立体选择性溴代，20～25℃反应2～4小时，然 后从反应产物中收集得到相应的7α-溴代甾体化合物；

所说的催化剂选自三苯基膦；

所说的溴代试剂优选溴素。

优选的，本发明在溶剂中进行反应，所说的溶剂可以采用一般的有机 溶剂，优选的溶剂为二氯甲烷和或吡啶中的一种以上；

优选的，将液溴用二氯甲烷稀释成为0.15～0.4/ml的溶液，然后与所说 的具有7β-羟基的甾体化合物接触；

反应式如下：

式中：

R1独立的选自烷氧基、烷基酰氧基或烷氧基酰氧基；

R2，R3独立选自氢、羟基、卤素、烷氧基、酰基、羟烷基、烷氧烷基、 羟基羰基烷基、烷氧羰基烷基、乙酰氧烷基、氰基或芳氧基；

或者，R2，R3共同选自氧，羰基或含杂环的环状结构；

A-A具有-CHR4-CHR5-或者-CR4＝CR5的结构，其中R4和R5独立选 自氢、羟基、卤素、烷氧基、酰基、羟烷基、烷氧烷基、羟基羰基烷基、 烷氧羰基烷基、乙酰氧烷基、氰基或芳氧基；

B-B具有-CH＝CH-或者如式III和IV的结构，其中R6独立选自α烷氧基、 β烷氧基、烷基酰氧基、烷氧基酰氧基或羟基；

优选的，R1选自烷氧基或烷基酰氧基；

R2，R3共同选自羰基；

A-A具有-CH₂-CH₂-的结构；

B-B具有如式III的结构；

反应式如下：

式中R1定义同上。

式I化合物可以采用US4435327文献公开的方法进行制备；

式I化合物与三苯基膦、溴代试剂的摩尔比为1∶1～3∶1～2，优选 1∶1.5～2.0∶1～1.2；

本发明的方法操作简单，工艺环保，收率最高可达99％，生产成本低， 有较大的工业化生产价值。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步详细的说明。

实施例1

氩气保护下，将10g3β-特戊酰氧基-5，6β-环氧-7β-羟基-15β，16β-亚甲基 -雄甾-17-酮投入到反应瓶中，加入二氯甲烷20ml、和吡啶20ml，温度保持 在25℃，待溶清后加入三苯基膦11.8g，将1.3ml液溴用5ml的二氯甲烷稀 释，在1小时内滴加到反应瓶中，滴完后搅拌反应约2小时。

TLC跟踪反应(展开剂：环己烷：乙酸乙脂＝1∶4)。

反应结束后加入水终止反应，萃取分离有机相，将有机相用水洗两遍。 合并所有水相再用二氯甲烷反萃。合并所有有机相，用无水硫酸钠干燥30 分钟。浓缩至干，加入甲醇两次，再浓缩以带走残留的二氯甲烷。残留物 中再加入甲醇打浆。过滤时用冰冻的甲醇洗涤。烘干得产品3β-特戊酰氧基 -5，6β-环氧-7α-溴-15β，16β-亚甲基-雄甾-17-酮11.4g，收率99％，HPLC检测 纯度为90％。

实施例2