[发明专利]利伐斯的明中间体3－羟基－α－N,N－二甲基苯乙胺的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体涉及利伐斯的明中间体(R，S)3-羟基-α-N，N-二甲基苯乙胺的制备方法。

背景技术

利伐斯的明又名酒石酸卡巴拉汀、艾斯能，是口服长效中枢AchE抑制剂，是有效的治疗老年性痴呆药物。关于利伐斯的明的合成有较多的报道，其中以间甲氧基苯乙酮为起始原料，制得中间体进行拆分的路线拆分剂便宜易得，总体成本底。

3-羟基-α-N，N-二甲基苯乙胺(化合物I)即为上述路线中的关键中间体。

WO 2004/037771公开了采用间甲氧基苯乙酮为起始原料经过胺化，还原，脱甲基反应获得(R，S)-3-羟基-α-N，N-二甲基苯乙胺的方法，其合成路线如下：

在该方法中还原采用的还原剂为NaBH₄，脱甲基化反应采用共沸氢溴酸。其缺点是NaBH₄比较贵，且不易操作，加料时会产生大量泡沫，比较危险；而脱甲基化采用高浓度、长时间高温反应(145℃)易产生副产物，影响产品的收率和质量。WO 2003/101917公开的脱甲基化反应采用蛋氨酸及硫酸组成脱甲基化试剂，其缺点是反应时间长，达28小时，且耗用了大量蛋氨酸。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是在现有技术的基础上公开一种原料易得，操作简便的新的制备高纯度(R，S)-3-羟基-α-N，N-二甲基苯乙胺的方法。

本发明公开的制备高纯度(R，S)-3-羟基-α-N，N-二甲基苯乙胺的方法是以3-羟基苯乙酮为原料，经羟基保护，羰基胺化还原，脱羟基保护基后制得，其合成路线如下式所示：

3-羟基苯乙酮(II)与氯苄在碱存在下进行羟基保护缩合反应得到3-苄氧基苯乙酮(III)，然后经二甲胺胺化及硼氢化钾还原得到3-苄氧-α-N，N-二甲胺基苯乙胺(IV)，化合物IV在常压下经Pd/c催化脱苄基得到目标化合物(R，S)3-羟基-α-N，N-二甲基苯乙胺(I)。

本发明羟基保护缩合反应中所述的碱为无机碱，包括K₂CO₃、Na₂CO₃和NaOH，优选K₂CO₃或Na₂CO₃；缩合反应采用的溶剂可以是DMF、丙酮或DMSO等，优选DMF；反应温度为50～120℃，优选70℃～90℃。

本发明羰基胺化还原反应在四异丙氧基钛存在下进行，选用乙醇或异丙醇作溶剂，反应温度为10～40℃，优选25℃～30℃。脱苄基反应在5％～10％Pd/c存在下常压或低压＜2kg/cm²加氢反应，即可获得高纯度(R，S)3-羟基-α-N，N-二甲基苯乙胺。

采用本发明方法制备化合物I总收率达到68％以上，纯度经HPLC检测达到99％以上。本发明制备方法原料易得，方法简便，反应污染少，同时获得的产品纯度高。

下面结合实施例对本发明方法作进一步描述。

具体实施方式

实施例1 3-苄氧基苯乙酮(III)制备

在500ml干燥反应瓶中，投入间羟基苯乙酮50g(0.37mol)，DMF300g及碳酸钾101.4g(0.73mol)，搅拌，滴加氯苄60g(0.47mol)，升温至70℃，保温2小时，减压回收DMF，加入适量水，用甲苯提取，水层，有机层回收溶剂至尽，得产物82.5g。收率：99.28％，。H¹NMR(δ2.5，s 3H；δ5.05，s 2H；δ7.1-7.69H)

实施例2 3-苄氧-α-N，N-二甲胺基苯乙胺(IV)制备

在1000ml干燥反应瓶中，投入250g无水乙醇，用冰浴冷却至0℃左右，通入60g二甲胺，在N₂保护条件下滴入四异丙氧基钛190g(0.67mol)，然后加入实施例1制得的间苄氧基苯乙酮83g(0.37mol)，室温保温10小时，缓慢加入钾硼氢，保温12小时，加入氨水，过滤，滤液减压浓缩至尽，残液中加入盐酸使呈酸性，用甲苯提取，水层，用NaOH溶液调节PH＝12～14，再次用甲苯提取，分去水层，甲苯层减压浓缩至尽，得淡黄色油状物80g。收率：85.42％，H¹NMR(δ1.3，d3H；δ2.08，s 6H；δ3.1 1H；δ5.0 2H；δ6.8-7.5 9H)

实施例3 3-羟基-α-N，N-二甲基苯乙胺(I)的制备