[发明专利]立体选择性制备拉米夫定的方法

说明书

技术领域

本发明涉及立体选择性制备拉米夫定的方法。

背景技术

拉米夫定为核苷类逆转录酶抑制剂，是一种脱氧胞嘧啶核苷类似物，抑制人免疫缺陷病毒(HIV)和乙型肝炎病毒(HBV)的复制，其英文名为Lamivudine，化学名为(2R-顺式)-4氨基-1-(2-羟甲基-1，3-氧硫杂交环戊-5基)-1H-嘧啶-2酮，结构式如下。

1990年首次由Belleau等报导拉米夫定结构，由加拿大BioChemPharma最先研制，用于治疗AIDS(WO91/17159)及乙型肝炎(EP0474119)，尤其对乙型肝炎有显著的疗效。拉米夫定有两个手性中心，存在4个立体异构体，其中以2R，5S(2R-cis)-构型的异构体抗HIV和抗HBV活性最强，并且对某些细胞的细胞毒性比其对映体或消旋体的低。

WO94/14802提及了两条合成路线(见Scheme1和Scheme2)：

该方法的两条路线中都没有进行手性控制，最终产品是通过柱层析得到的，产率低且对设备的要求高，从而造成生产成本高且生产中操作也不易控制。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种立体选择制备拉米夫定的方法，以克服以上技术存在的上述缺陷。

本发明的技术构思是这样的：

本发明为了方便地得到高光学纯度的拉米夫定，设想在糖基化反应之前就将拉米夫定2-位的构型(R-构型)确定下来，这样糖基化产物只会产生一对非对映体，本领域的普通技术人员应知道非对映体的分离是不困难的，而通过研究证明只需结晶就可将这一对非对映体分离开来。

本发明的立体选择制备拉米夫定方法，包括如下步骤：

(a)式(I)的化合物与胞嘧啶或被保护的胞嘧啶进行糖基化反应，并将反应产物进行结晶分离得到中间体式(II)；

(b)将中间体式(II)去保护基后得到拉米夫定，

具体反应式如下：

其中：R₁为含有手性中心的羟基保护基，L为离去基团；R₂为氢或氨基保护基。

在本发明的优选示例中，优选的R₁为L-薄荷醇甲酰基；L为甲氧基或卤素或乙酸酯基；优选的R₂为氢或乙酰基。

在本发明的优选示例中，所述的步骤(a)具体描述为：将胞嘧啶或4-位氨基被保护的胞嘧啶与六甲基二硅氮烷反应生成硅醚化的4-位氨基被保护的胞嘧啶；再与式(I)的化合物10～80℃下，反应1～20个小时；最后将所得的糖基化产物进行结晶分离得到高光学纯度的2R，5S-构型的中间体式(II)。

所说的4-位氨基被保护的胞嘧啶为N⁴-乙酰胞嘧啶；

在本发明另一优选示例中，步骤(a)结晶分离采用溶剂进行结晶分离。

所用的溶剂优选为醇类溶剂，而醇类溶剂更优选乙醇；当然也不局限于醇类溶剂，只要对糖基化产物不构成损害并能使糖基化产物有效结晶分离的溶剂均可。

在本发明的优选示例中，所述的步骤(b)具体描述为：将步骤(a)得到的中间体式(II)进行碱水解反应，然后与有机酸成盐从水中析出，最后将水不溶性盐用有机碱中和后得到拉米夫定。

所说的有机酸包含，但不限于对硝基苯甲酸。

在本发明的优选示例中，其合成路线优选如下所示：

在本发明的优选示例中，式(I)化合物的制备方法是：采用手性助剂薄荷醇，经三光气酰化得到的氯甲酸-L-薄荷醇酯与1，2-异丙叉保护的丙三醇发生取代反应后水解去1，2-异丙叉保护，再经高碘酸钠氧化、与1，4-二羟基-2，5-二噻烷缩合得到高光学纯度的中间体式(VIII)；中间体式(VIII)进行5-羟基氯取代后就得到式(I)化合物中的化合物式(III)，具体反应式如下：

其中：X为Cl或Br。

在本发明的优选示例中，式(I)化合物的制备方法还可以是：采用WO95/29174已报道的手性化合物式(IX)作为原料，经5-羟基甲醚化、还原后得到中间体式(X)，再在中间体式(X)的2-位羟基上再引入手性助剂可得到式(I)化合物，具体反应式如下：

该制备方法对与下一步的糖基化反应会有一定的手性控制。

所说的引入手性助剂的方法是含有手性助剂的酰氯化合物与中间体式(X)发生酯化反应。