[发明专利]制备N－哌啶子基－5－(4－氯苯基)－1－(2,4－二氯苯基)－4－甲基吡唑－3－甲酰胺的方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体说，涉及一种改良的制备N-哌啶子基-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰胺的方法。

背景技术

已经发现，N-哌啶子基-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰胺是中枢大麻类化合物受体的强效、选择性拮抗剂，其对中枢受体的亲和力是外周受体的500到1000倍，可用于治疗与大麻受体有关的疾病。

CN1047775公开了N-哌啶子基-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰胺的制备方法，该专利提供了两条合成路线，该两条路线都须在有机溶剂和碱的存在下，经过如下步骤达到目标化合物：

该步骤中，5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酸乙酯(化合物1)须经水解、酰氯化和缩合三步反应得到目标化合物，操作繁琐、反应时间长，各种有机溶剂以及氯化亚砜对环境都有一定影响。

发明内容

为解决上述技术问题，本发明人在CN1047775的基础上，根据酯的酰胺化原理设计了一条反应步骤更短的实验路线，我们以5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酸乙酯(化合物1)为原料，直接与1-氨基哌啶缩合，一步反应得到目标化合物。反应式如下：

并且，本发明人发现，在本发明的一步反应中，不使用CN1047775所提到的有机溶剂和碱性催化剂，可以得到比该专利方法更高的反应收率。

因此，本发明提供一种制备N-哌啶子基-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰胺的方法，包括使5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酸的酯类与1-氨基哌啶反应的步骤。

所述的5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酸的酯类为C₁-C₁₂的链烷基酯或环烷基酯，或取代或非取代的芳香酯，其中取代基为C₁-C₆的链烷基。优选5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酸的甲酯、乙酯、苯甲酯、正丙酯、异丙酯、正戊酯、正庚酯或环戊酯。

反应时间为4～36小时；反应温度为90～147℃，优选130℃。

当然，本发明中，也可使5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酸的酯类先溶于有机溶剂，然后再与1-氨基哌啶反应，但是这样的反应条件并不使收率提高。

本发明的反应体系中也可加入碱性催化剂，但是同样，这样的反应条件并不使收率提高。

与现有技术相比，本发明方法具有以下优点：

1.工艺简化：原工艺三步反应才能达到的目的，本发明一步反应即可达到；

2.收率：本发明收率87％以上，高于CN1047775的收率；

3.缩短生产周期：现有工艺需三步反应完成实际操作至少三天完成，本发明1天即可完成反应；

4.降低能耗/成本：较现有技术少用了氢氧化钾、浓盐酸、甲醇、氯化亚砜、甲苯、二氯甲烷和三乙胺等试剂；

5.减少污染：现有技术工艺中各种有机溶剂对环境都有一定影响，另外氯化亚砜对环境影响也较大，本发明可以完全不使用。

具体实施方式

本发明中，5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酸的脂类的合成同CN1047775，而1-氨基哌啶可从市场上买到。

实施例1

10g5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酸乙酯于反应瓶中搅拌加热，成溶融物，滴加入2.94g1-氨基哌啶，混合物于130℃反应4小时，冷却后异丙醚重结晶得9.98g产物。收率：88.2％，mp：147-148℃。

元素分析：

％计算值：C：56.97       H：4.56      N：12.08

％测定值：C：56.60       H：4.59      N：11.73

实施例2：

3.1g5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酸苯甲酯于反应瓶中搅拌加热，滴加入0.8g1-氨基哌啶，混合物于130℃反应4小时，冷却后异丙醚重结晶得2.6g产物。收率：87％，mp：147-148℃。

实施例3：