[发明专利]苯并噻唑苯胺类化合物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及一类新颖的苯并噻唑苯胺类化合物，以及其制备方法和在检测或显像动物或人体组织内淀粉样蛋白沉积中的应用。

背景技术

早老性痴呆(Alzheimer’disease，AD)是常见的一种老年性痴呆，该类病人占痴呆病人总数的60～70％，其特征为不可逆的记忆损伤，持续的认知衰退，以及行为紊乱。发病后病人一般可活5—20年，已成为继心脏病、肿瘤和中风之后的第四位死亡原因(卢祖能等主编，实用肌电图学.北京：人民卫生出版社，2000，p878～880)。其病理学特征包括细胞外的β—淀粉样蛋白(β-amyloid，Aβ)纤维沉积，细胞内的由高度磷酸化Tau蛋白形成的神经纤维缠结，以及神经递质的损伤(Nordberg A.，Neurology，2004，3，519)。检测死者脑中是否存在大量的淀粉样蛋白沉积和神经纤维缠结是目前临床确诊老年性痴呆的唯一方法。

核黄素-S(Thioflavin-S，TFS)和核黄素-T(Thioflavin-T，TFT)是针对脑切片中β—淀粉样蛋白斑块的染料。核黄素曾被用作研发与β—淀粉样蛋白结合化合物的药物载体。其衍生物如³H—BTA—1([氚]2-(4’-甲胺苯基)-6-氢苯并噻唑)以及¹¹C—6—OH—BTA—1(PIB)([碳-11]2-(4’-甲胺苯基)-6-羟基苯并噻唑)，在纳米尺径与早老性痴呆病人尸检脑组织的结合有潜力。多光子显微镜活体转基因鼠实验表明了有荧光发射的PIB能穿过血脑屏障，标记淀粉样蛋白沉积，然后从脑中清除。从核黄素-T发展起来的¹²⁵I—TZDM([碘-125]2-(4’-二甲胺苯基)-6-碘苯并噻唑)是目前为止与淀粉样蛋白Aβ_1-40结合力最强的化合物(0.06nM)。Kung及其同事最近报道了一种新的核黄素衍生物¹²⁵I—IMPY([碘-125]6-碘-2-(4’-N，N-二甲胺)苯基咪唑并[1，2-a]吡啶)，用于标记转基因鼠的老年斑获得成功，此衍生物成为另一潜在单光子发射断层显像成像技术(SPECT)显像的淀粉样蛋白示踪剂(NicholsL.，Pike V.W.，Cai L.-S.，et al，Biol Psychiatry，2006，59，940)。MakotoH.等人利用含有¹⁹F元素并与淀粉样蛋白亲和力较高的化合物作为核磁共振成像增强剂，在活体检测淀粉样斑块的实验中取得突破进展(Makoto，H.；Iwata，N.；Matsuba，Y.；Sato，K；Sasamoto，K.；Saido，T.C.Nature neuroscience2005，8，4，527)。但因为使用的化学量较大，造成对活体的损伤，故目前还没有可能进入临床研究，在动物体内的研究有受到限制。

W.E.克伦克和C.A.小马蒂斯Y.王在2000年8月24日申请了US申请60/227601，并在2001年8月24日申请了中国专利，并于2004年10月6日公开。公开号CN15352/68A。该专利公开了系列化合物，及其制备方法和在成像体内淀粉样蛋白沉积中的医药用途。该专利涵盖了如下结构化合物：

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