[发明专利]一种稳定的巴曲酶药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及医药领域，更具体地涉及稳定的巴曲酶水溶液。

背景技术

巴曲酶(Batroxobin)是一种从巴西矛头蛇(Bothrops atrox)毒液中分离纯化出来的蛋白分子，可以作为一种止血药的主要成分，大剂量使用时还具有降纤作用。上世纪六七十年代，瑞士素高(Solco Basle Ltd.)公司将含有该成分的提取物制成药物，并上市销售，商品名为Reptilase，该药物在中国也已经用于临床实践十多年了(商品名立止血)。

中国专利申请(申请号：031160549)公开了一种基因重组方法，在甲醇酵母(Pichia pastoris)中分泌表达重组巴曲酶(Recombinant Batroxobin)蛋白。

目前生物提取的含该成分的药物都采用冻干粉针剂型，临床使用时再用少量注射用水溶解。但是，冻干粉针剂的生产成本高，而且临床使用不便。生物提取巴曲酶，或通过基因重组方法获得的重组巴曲酶，若制成水针剂，又都极其不稳定。

人血白蛋白是目前国内外制剂中的常用成分，但是使用人血白蛋白作为保护剂时，增加了引入外源性病毒的潜在危险，并且增加生产成本。

因此，本领域迫切需要提供一种巴曲酶组合物，所述的组合物水溶液状态下也很稳定。

发明内容

本发明旨在提供稳定的巴曲酶组合物。

本发明的另一个目的是提供上述稳定的巴曲酶组合物的制备方法。

本发明的再一个目的是提供上述稳定的巴曲酶组合物的用途。

在本发明的第一方面，提供了一种含巴曲酶的组合物，它包括活性浓度从1KU/ml到2000KU/ml的巴曲酶，并且含有水解明胶作为稳定剂。

更佳地，所述的组合物具有以下稳定性：所述的组合物被配制(如稀释)成或复溶成1KU/ml巴曲酶水溶液后，在37℃下放置20天，含量保持不变。

在另一优选例中，所述组合物中巴曲酶的活性浓度为1-400KU/ml。

在另一优选例中，所述的组合物为液体形式。

在另一优选例中，所述的组合物为注射剂，并且具有以下稳定性：配制(如稀释)成1KU/ml巴曲酶水溶液后，在37℃下放置20天，100ul所述的水溶液可以使100ul经抗凝处理的人标准血浆能在60±20秒内凝固。

在另一优选例中，所述的抗凝处理是加入抗凝剂，如肝素、水蛭素等。

在另一优选例中，所述的组合物为固体形式。

在另一优选例中，所述的组合物为冻干粉剂、喷雾干燥粉剂，并且具有以下稳定性：当所述冻干粉剂、喷雾干燥粉剂复溶形成巴曲酶1KU/ml水溶液后，在37℃下放置20天，100ul所述的水溶液可以使100ul经抗凝处理的人标准血浆能在60±20秒内凝固。

在另一优选例中，所述组合物中水解明胶的含量为0.1-5重量份，而所述组合物的干重为100重量份。

更佳地，水解明胶的含量为0.5-3重量份。

在另一优选例中，所述组合物还含有选自下组的辅助性稳定剂：L-谷胱甘肽、甘氨酸、和/或海藻糖，所述的辅助性稳定剂的含量为1×10^-4-2重量份L-谷胱甘肽、0.02-0.1重量份甘氨酸、和/或0.02-0.1重量份海藻糖。

在另一优选例中，所述的辅助性稳定剂的含量为1×10^-3-0.1重量份L-谷胱甘肽、0.03-0.07重量份甘氨酸、和/或0.03-0.07重量份海藻糖。

在另一优选例中，所述的组合物被配制(如稀释)成或复溶成水溶液后，pH为6.0±1.5。

在另一优选例中，所述的组合物还含有：缓冲剂，等渗等张调节剂，和抑菌剂。

在另一优选例中，所述的组合物中包括：

1-8重量份磷酸钠盐，

7-9×10^-3重量份氯化钠，

1×10^-4-2重量份L-谷胱甘肽，

0.1-5重量份水解明胶，和

1-5重量份三氯叔丁醇。

在另一优选例中，所述的组合物包括：

2-5重量份磷酸钠盐，

7.5-8.8×10^-3重量份氯化钠，

1×10^-3-0.1重量份L-谷胱甘肽，

0.5-3重量份水解明胶，和

2-4重量份三氯叔丁醇。

在另一优选例中，所述的组合物包括：

1-8重量份磷酸钠盐，

7.5-8.8×10^-3重量份氯化钠，