[发明专利]4－苯胺喹唑啉衍生物的盐

说明书

技术领域

本发明涉及4-苯胺喹唑啉衍生物的盐。具体的说，本发明涉及N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基-}-丙烯酰胺的成盐形式、其制备方法，以及包含该成盐形式的药物组合物及其应用。

背景技术

癌症被认为是细胞内信号传导系统或信号传导机制的疾病。细胞接受许多来自细胞外的指令，指导细胞是否增殖，信号传导系统的目的是接受细胞表面的这些或其它信号，将其导入细胞内，然后将这些信号传递到细胞核、细胞骨架，以及转运和蛋白合成结构。

癌症的最常见病因是一系列的缺损，所述缺损可以是某些蛋白质的缺损(当其突变时)，或者是对细胞内蛋白质的量的调节的缺损，从而使蛋白过度产生或产生不足。通常，在细胞内存在重要损伤，该损伤导致组成型状态，由此使细胞核收到增殖信号，而事实上这些信号并不存在。这可以通过多种机制发生。有时细胞会在不应该的情况下开始生产其自身受体的真正的生长因子，所谓的自分泌环机制。

细胞表面存在大量的受体，生长因子与这些受体的相互作用是细胞生长正常调节的必需事件。然而，在某些条件下，由于这些受体或者突变或者过量表达，这些受体可变为异常，其结果是细胞繁殖不受控制，最终导致肿瘤的生长。

表皮生长因子受体(EGFR)被确定为在细胞生长和繁殖过程中至关重要的驱动因素，在常见的肿瘤，如非小细胞肺癌中，表皮生长因子受体大量表达，远远超出正常范围。表皮生长因子受体家族由EGFR(Erb-B1)、Erb-B2(HER-2/neu)、Erb-B3和Erb-B4组成。表皮生长因子受体与大部分癌症的疾病进程有关，特别是结肠癌和乳腺癌。该受体的过度表达和突变已被明确证实是预后不好的乳腺癌的主要危险因素。此外，已证实该受体家族的所有四个成员均可与该家族的其它成员聚合为异源二聚体，形成信号传导复合物，如果该家族中有一个以上的成员在恶性肿瘤中过度表达，便可导致协同的信号传导作用。

EGFR属于蛋白酪氨酸激酶(PTK)家族，蛋白酪氨酸激酶是一类将磷酸基团从ATP催化转移到位于蛋白质底物的酪氨酸残基的酶。蛋白酪氨酸激酶在正常细胞生长中起作用。EGFR的过度表达，导致受体在缺乏配体的条件下被激活，使某些蛋白发生磷酸化，产生了细胞分裂的信号。因此，EGFR通过自身酪氨酸激酶的作用，导致了弱信号的过度放大，引起了细胞的过量增值。

由于异常的受体激酶在癌发病机理中所起作用的重要性，因此最近的许多研究都涉及作为潜在抗癌治疗药物的特异的PTK抑制剂的研制。欧洲专利申请520722 A1公开了某些4-苯胺基间二氮杂萘具有PTK抑制剂活性。欧洲专利申请566226 A1公开了在位置5-8含有许多取代基的4-苯胺基间二氮杂萘具有PTK抑制剂活性。从欧洲专利申请635498 A1得知，在位置6含有许多取代基、在位置7必须有一个卤素的某些4-苯胺基间二氮杂萘也具有PTK抑制剂活性。

WO 96/30347(中国专利CN96102992)涉及一些4-(取代苯氨基)喹唑啉衍生物、其前药和其药学上可接受的盐，用于治疗过度增生疾病。

WO 97/38983(中国专利CN97194458)提供了作为酪氨酸激酶不可逆抑制剂的化合物。

WO 00/06555(中国专利CN99808949)也涉及某些取代的喹唑啉的衍生物具有PTK抑制剂活性。

WO 99/35146(中国专利CN99803887)公开了作为蛋白酪氨酸激酶抑制剂的二环杂芳族化合物。

PCT/CN2006/002786公开了一类新型的4-苯胺喹唑啉衍生物，以及其作为PTK抑制剂的应用。其中，实施例8制备的化合物为N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基-}-丙烯酰胺，证明其对人表皮样鳞癌细胞A431、人乳腺癌细胞BT-474有较好的抑制生长的作用，对移植于裸鼠的人体表皮癌A431的抑瘤作用明显。体外实验证明该化合物对Erb-B2激酶有优越的抑制活性。

发明内容

本发明人经过广泛而深入的研究，得到了N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基-}-丙烯酰胺(如下式结构I)的成盐形式，该成盐形式具有良好的成药性，在此基础上完成了本发明。