[发明专利]石杉碱甲及其衍生物或其盐的植入剂、其制备方法及应用

说明书

技术领域

本发明涉及石杉碱甲及其衍生物或其盐的植入剂、其制备方法及应用。

背景技术

石杉碱甲(Huperzine A)，化学名为：(5R，9R，11E)-5-氨基-11-亚乙基-5，6，9，10-四氢-7-甲基-5，9-亚甲环芳辛并-2(1H)-吡啶酮，是从中草药千层塔[Huperzia serrata(Thunb)Thev]中提取得到的酚性部分中获得的生物碱，是一种高效、低毒和可逆性的乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEI)。1993年，美国FDA批准其为类胆碱能剂。药理试验证明，石杉碱甲和它的一些衍生物对治疗阿尔茨海默病、血管性痴呆等其他老年性痴呆有效。本发明涉及到的石杉碱甲及其衍生物分别为如下结构：

随着当今生活水平的改善以及医疗水平的日益提高，人的寿命不断延长，社会老龄化问题逐渐显现。在我国65岁以上的城镇居民的阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)的患病率为6.9％，接近欧洲(6.4％)和日本(7.0％)。AD已成为老年人群中继心血管病、恶性肿瘤、中风之后的第四大“杀手”。心血管疾病的发病率在老年人群中居高不下，由此引起的血管性痴呆等疾病不仅给患者及其家属带来极大的痛苦，而且给社会和医疗保健系统带来沉重负担。在治疗这些疾病的药物中石杉碱甲及其衍生物具有极高的选择性抑制脑内乙酰胆碱酯酶和增强脑内胆碱能神经元的功能，此外还具有作用时间长、易透过血-脑脊液屏障、口服生物利用度高以及不良反应少等多种优点。石杉碱甲还具有多靶点作用，除抑制乙酰胆碱酯酶活性外，还可通过抗氧化应激和抗细胞凋亡途径对神经元产生保护作用，对多种实验性记忆损害均有改善作用。因此，石杉碱甲及其衍生物要优于加兰他敏、多奈哌齐和他克林等药物。

目前，有关石杉碱甲制剂的研究和专利有：注射缓释微球制剂(CN1194688.C)；注射用长效微球混悬剂(CN1723895.A)；鼻腔给药制剂(CN1383824.A)；经鼻腔脑靶向制剂(CN1621039.A)；滴丸(CN1493287)；口腔崩解片(CN1568985)；缓释骨架片(CN1751683.A)；肠溶包衣缓释片(CN1682719.A)。由于适用此药物制剂的疾病属于慢性神经退行性疾病，需要长期进行药物治疗；而且患者多为老年患者，提高病人用药的依从性是我们选择剂型应该着重考虑的问题之一。基于上述问题的考虑，本发明提供了一种石杉碱甲及其衍生物或其盐的植入剂，一次给药以后，依靠生物降解型高分子材料的不断分解、融蚀，药物缓缓地被释放进入体内，达到长效的目的，避免了传统剂型生物利用度低，头昏、恶心、焦虑、呕吐等的副作用，同时又解决了老年痴呆患者不能按时服药的问题，大大提高了病人用药的依从性。

发明内容

本发明的一个目的是提供了一种石杉碱甲及其衍生物或其盐的植入剂，其特征在于，该植入剂包含具有通式(1)所示的石杉碱甲及其衍生物或其盐的活性成分和生物降解型高分子辅料。

所述的盐是结构式(I)、结构式(II)、结构式(III)、结构式(IV)或结构式(V)的化合物与盐酸、醋酸、磷酸、硫酸、乳酸、枸橼酸或马来酸结合成的盐。

在本发明优选的实施方案中，所述的植入剂为固体型石杉碱甲及其衍生物或其盐的植入剂，其包含：

石杉碱甲及其衍生物或其盐           0.1～20wt％

生物降解型高分子辅料               80～99.9wt％。

将生物降解型高分子辅料用丙酮、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃中的一种或几种溶剂溶解、灌模，或通过热压注模的方式制备具有一定空腔的支架，然后将石杉碱甲及其衍生物或其盐装入空腔，用上述生物降解型高分子辅料封口，制成固体型植入剂。

或者将石杉碱甲及其衍生物或其盐与生物降解型高分子辅料共同溶解在丙酮、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃中的一种或几种混合溶剂中，灌模，30～60℃干燥后脱模制成固体型植入剂。

或者将石杉碱甲及其衍生物或其盐与生物降解型高分子辅料混合均匀，加入淀粉浆、聚维酮乙醇液、羟丙甲纤维素水溶液中一种或几种混合液作为粘合剂，其中粘合剂用量为植入剂总重量的0.1～10wt％，制粒、30～60℃干燥后压制成细条状的固体型植入剂。

其中，所述生物降解型高分子辅料为聚乳酸(PLA)、聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)、谷氨酸多肽、聚己酸内酯、甘油酯的一种或几种的混合物。