[发明专利]β－榄香烯二胺类衍生物及其合成方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及一类新颖的β-榄香烯二胺衍生物及其药学上可接受的盐，及其合成方法和其在医药领域和β-榄香烯衍生物合成领域中的应用。

背景技术

癌症是目前严重危害人们生命健康的常见病，β-榄香(β-Elemene)是近年来我国首先从姜科植物温郁金(温莪术)的根茎中提取的抗癌有效成分，其分子式为C₁₅H₂₄，结构式如下：

β-榄香烯作为中药已经应用于临床，但由于水溶性极差，限制了它的临床应用，因此，如何提高其水溶性一直倍受关注。现有技术中，以通过合成β-榄香烯衍生物从而提高水溶性的工作为主。

贾卫民曾经对β-榄香烯的构效关系进行过系统研究，结果表明，β-榄香烯的抗癌活性和三个孤立双键及整个骨架结构密切相关，其衍生物的抗癌活性随水溶性增大而增强。贾卫民在其论文中通过氯代β-榄香烯合成了双取代的酯、醇、醚和叠氮衍生物(贾卫民，抗癌新药β-榄香烯及其衍生物的合成、结构和构效研究，中国科学院大连化学物理研究所博士论文，1991)。

董金华等报道了一系列β-榄香烯抗癌化合物(董金华，β-榄香烯系列抗癌化合物的研究，中国科学院大连化学物理研究所博士论文，1995；胡皆汉，程宝国，董金华等。β-榄香烯羟基类衍生物及其作为抗癌药物，CN：1052716C)。

专利文献CN1462745公开了β-榄香烯嘧啶类衍生物；专利文献CN1462746公开了β-榄香烯五元氮杂环衍生物及其合成方法；专利文献CN1153168公开了榄香烯羟基类衍生物及其用于制备抗癌药物的应用。

宫国梁合成了哌啶基和吗啉基β-榄香烯衍生物，进行了系列衍生物的合成探索(宫国梁，榄香烯类化合物的化学和新药学研究，中国科学院大连化学物理研究所硕士研究生毕业论文，1998年)。

褚长虎对芳杂环取代β-榄香烯单一异构体的合成做了有益的探索，得到了单一异构体化合物，产率较高，纯度亦很好(褚长虎，梁鑫淼，肖红斌等，β-榄香烯咪啶类衍生物的合成方法，CN：1462745A；褚长虎，梁鑫淼，肖红斌等，β-榄香烯五元氮杂环衍生物及其合成方法，CN：1181063C)。

万伯顺，肖远胜等利用组合化学的方法合成了一系列衍生物，其中的一个重要的中间体是β-榄香烯哌嗪衍生物(肖远胜，拟除虫菊酯及β-榄香烯衍生物的平行合成及活性评价，中国科学院大连化学物理研究所博士论文，2004；万伯顺，肖远胜，吴凡，梁鑫淼，一种用于合成含氮杂环β-榄香烯衍生物的中间体化合物及其制备方法，中国专利2006，CN1936993；万伯顺，肖远胜，吴凡，梁鑫淼，一种含氮杂环β-榄香烯哌嗪烷基类衍生物制备及其应用，中国专利2006，CN1736991；万伯顺，肖远胜，吴凡，梁鑫淼，一种含氮杂环β-榄香烯哌嗪酰胺类衍生物制备及其应用，中国专利2006，CN1736994)。

发明内容

本发明的目的是公开一类新颖的β-榄香烯二胺衍生物及其药学上可接受的盐。

本发明的β-榄香烯二胺衍生物，如式I所示；

式I

其中，R₁、R₂独自地为H或-NH(CH₂CH₂O)_n(CH₂CH₂)_mNH-Boc，但不同时为H；Boc为叔丁氧基羰基；m为1～3的整数；优选2和3；n为0～112的整数，优选8～44的整数。本发明的β-榄香烯二胺衍生物有下列如式III～V所示的3种具体结构：

式III

式IV

式V

本发明中，所述药学上可接受的盐可为各种盐，如有机酸或无机酸与β-榄香烯二胺衍生物上的N形成的各种盐。

本发明的另一目的公开一种本发明的β-榄香烯二胺衍生物的合成方法，其包括下列步骤：将如式II所示的化合物β-榄香烯氯代物与NH₂(CH₂CH₂O)_n(CH₂CH₂)_mNHBoc溶于溶剂中，加入碱性催化剂，进行反应即可。

式II

其中，X₁、X₂独自地为H或Cl，但不同时为H；m为1～3的整数，优选2和3；n为0～112的整数，优选8～44的整数。