[发明专利]蛇葡萄素衍生物、其合成方法及其在制备抗肿瘤药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种化合物、其合成方法及其在制备抗肿瘤药物中的应用，具体地说，涉及蛇葡萄素衍生物、其合成方法及其在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

蛇葡萄素(Ampeloptin)，又名二氢杨梅黄素(dihydromyricetin)，化学名为“3，5，7，3’，4’，5’-六羟基-二氢黄酮”，是蛇葡萄属植物粤蛇葡萄[Ampelopssis cantoniensis(Hook.et Am.)Planch.]，或显齿蛇葡萄[Ampelopsis grossedentata(Hand.-Mazz.)W.T.Wang]的主要成分，属于二氢黄酮醇类。近年来发现蛇葡萄素是一种很强的酪氨酸酶抑制剂[刘德育，雷焕强.杨梅黄素及蛇葡萄素对酪氨酸酶的抑制作用.生物化学杂志，1996，12(5)：618-620]。蛇葡萄素在体外可显著抑制人早幼粒细胞白血病HL-60、K562细胞、人鼻咽癌HK-1细胞、人肝癌BEL-7402细胞、人乳腺癌MCF-7细胞增殖，并可以诱导肝癌Be1-7402细胞凋亡，且呈现S期细胞明显增多；在体内对C57BL/6小鼠B16黑色素瘤和人肺癌GLC-82裸鼠移植瘤有显著的生长抑制作用[周宁宁，朱孝峰，谢冰芬等.无刺根中蛇葡萄素体外抗肿瘤作用研究.广东药学，2000：10(4)：7-8；刘德育，罗曼，谢冰芬等.蛇葡萄素的抗肿瘤作用研究.癌症，2001；20(12)：1372-1375；郑宏强，刘德育.蛇葡萄素抗黑色素瘤侵袭和转移的作用.癌症，2003；22(4)：363-367；曾飒，刘德育，叶燕丽等.蛇葡萄素对人肺癌GLC-82裸鼠移植瘤的抑制作用.中药材，2004，27(11)：842-845]。发明专利(00117225.5)公开了蛇葡萄素在制备抗白血病和抗鼻咽癌药物中的应用。蛇葡萄素对牛主动脉内皮细胞的增殖、Be1-7402细胞分泌的VEGF、bFGF均有抑制作用，对裸鼠移植性肝癌Be1-7402也有抑瘤作用；对人早幼粒性白血病HL-60细胞有促进凋亡作用[罗高琴，曾飒，刘德育.蛇葡萄素的血管生成抑制作用.中药材，2006，29(2)：146-150]。发明专利(200410052153.7)公开了蛇葡萄素在制备VEGF和bFGF抑制剂的药物中的应用。

5-氟尿嘧啶是嘧啶类抗代谢物，抗瘤谱广。40多年来，5-氟尿嘧啶始终作为首选抗代谢药用于临床治疗结直肠癌、胃癌、乳腺癌等多种癌症。但由于首过代谢显著及亲脂性较低，5-氟尿嘧啶的生物利用度低，影响抗肿瘤疗效，且其治疗剂量与中毒剂量接近。为克服临床应用时存在的恶心、呕吐、腹泻、脱发、体重减轻、白细胞与血小板下降等副作用，对5-氟尿嘧啶的衍生物的合成、药理、毒理、代谢等进行了大量的研究，以寻求5-氟尿嘧啶的前体药物。

发明内容

本发明的目的就是为了减轻5-氟尿嘧啶的副作用，提供一种新的抗肿瘤化合物蛇葡萄素与5-氟尿嘧啶拼合后的化合物。

本发明还进一步提供该化合物的合成方法。

本发明还进一步提供该化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。

本发明提供了下列通式的5-氟尿嘧啶-1-乙酸-蛇葡萄素酯化合物。

其中R1～R5＝

或H，但R1～R5不能都为H。

本发明的蛇葡萄素衍生物(蛇葡萄素与5-氟尿嘧啶拼合后的化合物)可以按以下步骤制备：

第一步：使5-氟尿嘧啶(5-Fu)与氯乙酸在氢氧化钠水溶液中反应，制备出5-氟尿嘧啶-1-乙酸(I)。

第二步：用氯化亚砜做酰化剂，在N，N-二甲基甲酰胺的催化下，使5-氟尿嘧啶-1-乙酸酰化，转化成5-氟尿嘧啶-1-乙酰氯(II)。

第三步：使5-氟尿嘧啶-1-乙酰氯与蛇葡萄素上的酚羟基发生反应，生成酯。

在进行酯化反应前，可以采用溴化苄或二氯二苯基甲烷对蛇葡萄素的部分羟基进行选择性保护。

在二甲基酰胺(DMF)或四氢呋喃(THF)溶剂中，以一定量的K₂CO₃碱性条件下，采用不同摩尔比例的溴化苄(BnBr)或二氯二苯基甲烷(Ph₂CCl₂)，对蛇葡萄素(AMP)的部分羟基进行选择性保护，生成III或IV，见下面两式：