[发明专利]一种抗肿瘤活性斑蛰素衍生物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，特别涉及一种新的具有抗肿瘤活性的斑鳌素衍生物及其制备方法。

背景技术

斑鳌素(c antharidin，CA)是广泛存在于1500多种斑鳌体内的一种天然防御性毒素。斑鳌属芫青科昆虫，性寒味辛，为剧毒中药材，除具有抗癌活性外，尚有抗病毒、壮阳、升高白细胞等多种活性。我国是世界上最早认识斑鳌药用价值的国家，在《本草纲目》中就其形态、习性及用法有详细记载。从斑鳌中提取或者实验室合成的斑鳌素本身是一种半帖烯毒素，其毒性强烈。内服可引起胃肠炎症、粘膜坏死，可使肾小球上皮细胞严重损伤，出现蛋白尿、管型尿、血尿、及血清蛋白氮升高，用药不当易使人中毒甚至死亡，至今未能临床使用。因而，设计合成一些选择性抑制肿瘤细胞，对机体毒性小的斑鹜素衍生物具有重大意义。

同时本申请人通过大量的实验不断摸索斑鹜素衍生物的制备方法。专利号200510034018.4“斑蛰素衍生物及其制备方法”中提供了一种斑蛰素衍生物的制备方法，但必须使用剧毒的氰化钾，很不安全。这些因素很大程度上限制了斑鳌素衍生物在医药方面的广泛应用。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新的斑鳌素衍生物，具有选择性抑制肿瘤细胞活性，对机体毒性小。

本发明的另一个目的在于提供所述斑鳌素衍生物的制备方法，采用去甲斑蝥素、甘氨酸、金刚烷胺为原料分步合成，安全、简单、易行。

本发明的技术方案是提供一种抗肿瘤活性斑蛰素衍生物，具有以下结构式：

所述抗肿瘤活性斑蛰素衍生物的制备方法包括以下步骤：

(1)去甲斑蝥素和甘氨酸加入圆底烧瓶于油浴中反应，冷却固化，重结晶；

(2)将(1)产物加入三口烧瓶，缓慢滴加氯化亚砜及N，N-二甲基甲酰胺，反应稳定后升温至40℃反应约4h，至干燥管出口无HCl冒出，减压抽干残余氯化亚砜；

(3)将装有(2)步产物的三口烧瓶置冰浴中冷却至0～5℃，缓慢滴加金刚烷胺与吡啶的混悬液，滴加完毕后冰浴反应20min，室温下继续反应18h，将反应液挥干，得黄褐色固体，洗涤，过滤，滤渣烘干得产品。

步骤(1)去甲斑蝥素和甘氨酸以113∶55的重量比例充分研碎混匀，于180℃油浴中反应20min。

步骤(1)所述重结晶采用1∶4乙醇水溶液，用量按照甘氨酸重量克数∶乙醇水溶液体积毫升数＝1∶30。

步骤(2)所述三口烧瓶冷凝管上口安装干燥管，另一上口安装分液漏斗，是将(1)产物和转子一起加入三口烧瓶。

步骤(2)所述缓慢滴加氯化亚砜及N，N-二甲基甲酰胺是将三口烧瓶置于冷水浴中，从分液漏斗中缓慢滴加。

步骤(3)所述缓慢滴加金刚烷胺与吡啶的混悬液是从分液漏斗中滴加。

步骤(3)所述金刚烷胺与吡啶的混悬液是将步骤(1)所用去甲斑蝥素2倍重量份的金刚烷胺研碎加入分液漏斗中，再按照金刚烷胺重量克数∶吡啶体积毫升数＝1∶25的比例加入吡啶充分振摇得混悬液。

步骤(3)所述洗涤用5∶250的稀HCl、乙醚、NaCO₃依次洗涤。

本发明制备方法产率为6.2％，mp249～252℃。

本发明的合成路线为：

(1)

(2)

(3)

本发明步骤(1)产物光谱数据：

IR(KBr，cm^-1)：v 3466(-COOH)、2978(饱和C-H)，1733(C＝0)，1689(五元环内酰胺)，1418(C-N)，1222(C-O-C)

本发明斑蛰素衍生物光谱数据：

IR(KBr，cm^-1)：v3319(仲胺-NH-)、2907(饱和C-H)，1703(五元环内酰胺)、v1657(O＝CNH)，1418(C-N)，1181(C-O-C)

MS：m/z381(M+Na)

¹H-NMR(CCl₃)：δ5.44(1H，8-H)，4.90(2H，1，4-H)，4.03(2H，7-H)，2.97(2H，2，3-H)，2.10(3H，2’-H)，1.95(6H，1’-H)，1.65～1.71(9H，5，6-H、3’-H)

本发明的有益效果是：