[发明专利](S)－度洛西汀关键中间体的制备方法

说明书

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技术领域

本发明提供了一种合成度洛西汀重要的中间体(S)-N，N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺的新方法。

背景技术

盐酸度洛西汀[(Duloxetine)，化学名称为(S)-(+)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺盐酸盐]为5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂，是由美国礼来公司(Eli Lilly)和勃林格殷格翰公司(Boehinger Ingelheim)合作开发的用于神经系统疾病的治疗药物。临床主要用于抑郁症的治疗，也是目前FDA批准的唯一用于缓解糖尿病性周围神经痛的药物。

目前合成(S)-度洛西汀的首选路线是以2-乙酰基噻吩为原料，与二甲胺盐酸盐和多聚甲醛发生Mannich反应得到3-二甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮盐酸盐，然后还原成(R/S)-N，N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺。用(S)-(+)-扁桃酸拆分得到高光学纯度的(S)-N，N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺，再与1-氟萘反应得到(S)-(+)-N，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺盐酸盐，最后从N上脱去一个甲基后得到度洛西汀[Tetrahedron Lett，1990，31(49)：7101-7104；US5362886，1994-11-08；EP457559]。目前合成关键中间体(S)-N，N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺的方法报道较多，基本上都采用化学拆分的方法，如虞心红等采用(S)-(+)-扁桃酸拆分[虞心红，中国医药工业杂志，2006，37(6)]，Liu，H.等人采用脂肪酶进行拆分[Liu，H.Chirality，2000，12(1)：26-29]。这类传统的拆分技术最高收率低于50％，大量的R异构体难以得到充分利用，因而导致原料药的成本较高。最近，Zhang X.M.等人采用Rh-Duanphos配合物催化3-甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮的氢化反应，以很高的对映选择性地得到中间体(S)-N-甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺，进而合成了(S)-度洛西汀。但该方法用到的手性膦配体Duanphos合成困难，对氧非常敏感，反应需要在严格的无氧条件下进行[Zhang，X.M.et al.Angew.Chem.2005，117，1715-1717]。Daniel，G.等人采用类似的反应策略，以Ru-bicp配合物作为催化剂，在7个大气压的氢压下来完成中间体(S)-N-甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺合成[Daniel，G.et al.Angew.Chem.Int.Ed.2004，43，2816-2819]。

发明内容：本发明旨在提供一种合成(S)-度洛西汀重要中间体(S)-N，N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺(I)的新方法。该方法以3-二甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮盐酸盐为原料，采用手性的单磺酰二胺配体与金属钌构成的催化剂，以甲酸盐作为氢源试剂，在恰当的有机溶剂中，通过不对称转移氢化制备(S)-N，N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺盐酸盐。

本方法的特征如下：

(1)[RuX₂R³]₂与手性的单磺酰二胺配体，在三乙胺的存在下，于70-100℃下回流1-3个小时，制得(II)的手性钌催化剂；

其中，R¹、R²、R⁴为烷基、烯基或者芳香基团；R³为苯基或取代的苯基；X为卤素原子如Cl、Br、I等

(2)3-二甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮盐(III)溶解于适当的有机溶剂后，加入(III)摩尔数0.1-20％的催化剂(II)和(III)的摩尔数100％以上的甲酸盐，于20℃-80℃反应2-15天制得(S)-N，N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺(I)。

本发明的优选条件为：

步骤(1)中的(II)中的R¹和R²可以分别是芳香环，取代的芳香环，链式烷烃或取代的链式烷烃；R³为苯或烷基取代的苯；X为Cl，Br，I。R¹和R²优选为苯基；R³优选为1-异丙基-4-甲基苯；X优选Cl；

步骤(1)中的反应温度优选为85℃，反应时间优选为1.5小时；