[发明专利]双膦酸盐类药物微乳及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种双膦酸盐类药物微乳制剂及其制备，该制剂具体可为微乳液、遇水后成微乳的自乳化制剂或干乳。

背景技术

目前，骨质疏松症已成为一类严重威胁人类健康的多发性疾病。据世界卫生组织统计，骨质疏松症已达到流行程度，全球病人超过2亿。骨质疏松症的发病与多种因素有关，尤其绝经后的妇女发病率最高，这是一种与骨形成有关的以骨吸收为特征的内分泌紊乱。目前，常用的治疗骨质疏松症的方法有雌激素替代治疗法和双膦酸盐药物治疗法。临床研究证实，双膦酸盐药物在治疗骨质疏松症、增加骨质量和减少骨折方面均有显著的疗效，且双膦酸盐类药物对骨质疏松症具有明显的预防作用，这是雌激素替代疗法所无法比拟的。此外，双膦酸盐类药物还广泛用于治疗恶性肿瘤诱发的高血钙症，骨病、骨损伤和骨痛，对多发性骨髓病及乳腺癌也有很好的治疗作用。

口服双膦酸盐类药物的病人常感到胃灼热，食道灼热，吞咽时疼痛和/或困难。据信，这些不适来源于胃肠炎或食道刺激，他们由胃肠道上部的上皮和粘膜组织的糜蚀、溃疡或其他刺激产生。据推理刺激的来源于服用双膦酸盐类药与这些上皮和粘膜组织直接接触，若大量服用该类药物，在胃肠道粘膜表面产生高浓度的药物浓度，将诱发肠道溃疡，造成极大的毒副作用。

双膦酸盐类药物口服生物利用度极低，例如阿伦膦酸钠生物利用度为0.6％，帕米膦酸钠生物利用度为2.0％。如果能够提高双膦酸盐类药物的生物利用度，则既可提高药物的疗效，又可降低给药剂量，这不但降低了生产成本，而且能够极大地减少双膦酸盐类药物胃肠道副作用的发生，大大地提高患者的用药顺应性。

技术内容

本发明的目的在于克服现有技术上的不足，提供一种提高双膦酸盐类药物的生物利用度并可极大地减少双膦酸盐类药物胃肠道副作用发生的微乳及制备方法。为此，本发明采用如下技术方案：

一种微乳，包括普通微乳液、遇水后成微乳的自乳化制剂或干乳，其包含双膦酸盐类药物。所述的双瞵酸盐类药物为含有P-C-P官能团的游离酸或药物相溶性盐或水合物。

本发明是基于这样的发现：某些制剂，优选的微乳液剂，能提供双膦酸盐类药物的输送，该制剂能够提供优越的药物生物利用度，不但提高药物的治疗作用，而且还可降低一种或多种与双膦酸盐类药物相关的不良作用。

本发明中的术语“双膦酸盐类药物”此意是指含有P-C-P官能团的游离酸或药物相溶性盐或水合物，可治疗骨质疏松症，起到骨钙化和骨再吸收生理调节剂的作用，还可广泛用于治疗恶性肿瘤诱发的高血钙症，骨病、骨损伤和骨痛，多发性骨髓病的治疗等。

较为具体地，所述的微乳包含：

(a)双膦酸盐类药物

(b)表面活性剂

(c)油类

所述的微乳还可包含下述一种或者两种辅料：

(a)助表面活性剂

(b)油胺

上述双膦酸盐类药物可为：(4-氨基-1-羟基亚丁基)双膦酸盐(具体可以为阿伦膦酸钠)、(二氯亚甲基)双膦酸盐(氯屈二膦酸盐，具体可以为氯曲膦酸钠)、[1-羟基-3-(1-吡咯烷基)-亚丙基]双膦酸盐(EB-1053)、(1-羟基亚丁基)双膦酸盐(羟乙二膦酸盐)、[1-羟基-3-(甲基戊基氨基)亚丙基]双膦酸盐(伊班膦酸盐，具体可以为伊班膦酸钠)、[环庚基氨基-亚甲基]双膦酸盐(英卡膦酸盐)、(6-氨基-1-羟基亚己基)双膦酸盐(奈立膦酸钠)、[3-(二甲基氨基)-1-羟基亚丙基]双膦酸盐(奥帕膦酸钠(olpadronate))、(3-氨基-1-羟基亚丙基)双膦酸盐(氨羟二膦酸二钠(pamidronate，帕米膦酸钠))、[1-羟基-2-(3-吡啶基)亚乙基]双膦酸盐(利塞膦酸盐)、[(4-氯苯基)巯基]-亚甲基]双膦酸盐(替鲁膦酸钠)、[1-羟基-2-咪唑-(1，2-α)吡啶-3-亚乙基]双膦酸盐(YH529)或[1-羟基-2-(1H-咪唑-1-基)-亚甲基]双膦酸盐(佐利膦酸盐(zoledronate))。

上述表面活性剂可为吐温20、吐温40、吐温60、吐温65、吐温80、吐温85、CremophorEL、Cremophor RH40、磷脂、胆固醇、胆酸盐、Solutol HS 15、Labrasol或Plurol oleique中的一种或一种以上混合物。

上述油可为大豆油、花生油、橄榄油、红花油、油酸乙酯、蓖麻油、Labrafa CC、Lauroglycol 90、Lauroglycol FCC、Maisine 35-1或Peceol中的一种或一种以上混合物。