[发明专利]一种抗肿瘤药物美法仑的合成工艺

说明书

技术领域

本发明涉及一种抗肿瘤药物美法仑(Melphalan)的合成工艺，属于药物合成领域。

背景技术

美法仑(Melphalan)是苯丙氨酸氮芥的左旋体，其化学名为4-[双(2-氯乙基)-氨基]-L-苯丙氨酸(4-bis(2-chloroethyl)amino-L-phenylalanine)，其结构式为：

美法仑是一种周期非特异的抗肿瘤药，由于其结构的特异性，可进入肿瘤细胞内而发生作用，导致肿瘤细胞死亡，从而起到抗肿瘤作用。最初美法仑仅用于治疗多发性骨髓瘤，之后的临床研究表明美法仑有更为广泛的抗肿瘤谱。目前美法仑能通过全身给药治疗乳腺癌、卵巢癌、慢性淋巴细胞和粒细胞白血病、恶性淋巴瘤及多发性骨髓瘤等，通过局部灌注还能治疗肢体恶性肿瘤，如恶性黑色素瘤、骨肉瘤及软组织肉瘤等，其应用十分广泛，并且效果值得肯定。

美法仑最早于1953年由Bergel和Stock研发成功。目前，关于美法仑的合成方法的报道主要有以下几种：

如US3032584所述的方法，以4-硝基苯丙氨酸或L-4-硝基苯丙氨酸为原料合成美法仑。在该合成方法中，首先要对原料的氨基酸部分进行保护(乙酯化保护羧基，苯酐保护氨基)得到一个较稳定的全保护物，将对位的硝基部分修饰后，再通过加氢气还原，羟乙基化，氯化三步反应得到美法仑的有效基团氮芥，最后采用盐酸回流的方法对氨基酸部分进行脱保护，得到美法仑产品。此合成方法的不足之处主要有以下几个方面：(1)采用了苯酐保护氨基的反应需要分两步来完成，导致收率很低(65％左右)；(2)采用了毒性较大的苯作为反应溶剂，在操作过程中对人体毒害较大；(3)利用丙酮石油醚混合溶剂进行重结晶，溶剂用量较大，并且重复利用比较困难，造成反应成本的增加，不利于工业化生产。

US3032585所述的合成方法中，对美法仑的重要中间体4-硝基-N-邻苯二甲酰基-DL-苯丙氨酸进行拆分后，再合成美法仑的有效基团氮芥，最终得到美法仑产品；而GB1377336所述的合成方法是从消旋的美法仑经过拆分得到L型异构体，这两种合成方法都是在US3032584所述的合成方法基础上进行的改进，虽然都能得到合格的旋光的美法仑产品，但是操作过程更加繁琐，收率更低。

JP62192357所述的合成方法中以L-4-硝基苯丙氨酸为起始原料，采用邻苯二甲酰亚胺衍生物代替苯酐来保护氨基，但此合成方法在羧基保护和氨基保护方面的操作过程仍然很繁琐，不利于工业化生产。

发明内容

本发明的目的是提供一种更适合工业化生产的新的抗肿瘤药物美法仑(Melphalan)的合成工艺。本发明采用氯化剂和无水乙醇保护羧基，二碳酸二叔丁酯保护氨基，再经加氢还原、羟乙基化、氯化、盐酸溶液水解得到美法仑，具体的合成步骤如下：

(1)酯化反应：将原料L-4-硝基苯丙氨酸和无水乙醇混合，向得到的原料混合物中加入氯化剂，加热回流进行反应，得到L-4-硝基苯丙氨酸乙酯；

(2)氨基保护反应：用溶剂和三乙胺溶解步骤(1)得到的L-4-硝基苯丙氨酸乙酯，向所得的反应溶液中加入二碳酸二叔丁酯进行反应，所得反应液依次用盐酸溶液和水洗涤来分出有机相，干燥有机相，得到N-叔丁氧羰基-L-4-硝基苯丙氨酸乙酯；

(3)还原反应：用溶剂溶解步骤(2)所得产物，得到的混合溶液置入反应器中，向反应器中加入催化剂后，再通入氢气反应，得到的N-叔丁氧羰基-L-4-氨基苯丙氨酸乙酯；

(4)羟乙基化反应：用醋酸溶液溶解步骤(3)所得产物，得到的混合溶液中加入环氧乙烷进行反应，再将所得反应液中未反应的环氧乙烷除去，向其中加入氯仿进行萃取，分出氯仿层，水洗并干燥氯仿层，得到4-[双(2-羟乙基)-氨基]-N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸乙酯；

(5)氯化反应：用溶剂溶解步骤(4)得到的产物，向所得溶液中加入氯化剂进行反应，得到4-[双(2-氯乙基)-氨基]-N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸乙酯；

(6)脱保护反应：将步骤(5)所得产物与盐酸溶液混合，所得的混合溶液加热回流进行反应，得到的反应液用烃类溶剂或酯类溶剂或烃类和酯类的混合溶剂洗，再用活性碳脱色至无色，调节所得溶液的PH值在4～5后过滤，得到4-[双(2-氯乙基)-氨基]-L-苯丙氨酸固体，即美法仑。

上述的合成步骤中，步骤(1)和(5)中所述的氯化剂为氯化亚砜、三氯氧磷、三氯化磷、五氯化磷中的一种。