[发明专利]一种抗肿瘤药物美法仑的合成工艺

权利要求书

1、一种抗肿瘤药物美法仑的合成工艺，其特征在于，该工艺包括以下步骤：

(1)酯化反应：将原料L-4-硝基苯丙氨酸和无水乙醇混合，向得到的原料混合物中加入氯化剂，加热回流进行反应，得到L-4-硝基苯丙氨酸乙酯；

(2)氨基保护反应：用溶剂和三乙胺溶解步骤(1)得到的L-4-硝基苯丙氨酸乙酯，向所得的反应溶液中加入二碳酸二叔丁酯进行反应，所得反应液依次用盐酸溶液和水洗涤来分出有机相，干燥有机相，得到N-叔丁氧羰基-L-4-硝基苯丙氨酸乙酯；

(3)还原反应：用溶剂溶解步骤(2)所得产物，得到的混合溶液置入反应器中，向反应器中加入催化剂后，再通入氢气反应，得到的N-叔丁氧羰基-L-4-氨基苯丙氨酸乙酯；

(4)羟乙基化反应：用醋酸溶液溶解步骤(3)所得产物，得到的混合溶液中加入环氧乙烷进行反应，再将所得反应液中未反应的环氧乙烷除去，向其中加入氯仿进行萃取，分出氯仿层，水洗并干燥氯仿层，得到4-[双(2-羟乙基)-氨基]-N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸乙酯；

(5)氯化反应：用溶剂溶解步骤(4)得到的产物，向所得溶液中加入氯化剂进行反应，得到4-[双(2-氯乙基)-氨基]-N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸乙酯；

(6)脱保护反应：将步骤(5)所得产物与盐酸溶液混合，所得的混合溶液加热回流进行反应，得到的反应液用烃类溶剂或酯类溶剂或烃类和酯类的混合溶剂洗，再用活性碳脱色至无色，调节所得溶液的PH值在4～5后过滤，得到4-[双(2-氯乙基)-氨基]-L-苯丙氨酸固体，即美法仑。

2、根据权利要求1所述的-种抗肿瘤药物美法仑的合成工艺，其特征是：步骤(1)和(5)中所述的氯化剂为氯化亚砜、三氯氧磷、三氯化磷、五氯化磷中的一种。

3、根据权利要求1所述的一种抗肿瘤药物美法仑的合成工艺，其特征是：步骤(2)中所述的溶剂为二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、甲苯中的一种或几种的混合物。

4、根据权利要求1所述的一种抗肿瘤药物美法仑的合成工艺，其特征是：步骤(2)中所述的L-4-硝基苯丙氨酸乙酯与二碳酸二叔丁酯的质量比为1∶0.8～1∶1.2；步骤(2)中加入二碳酸二叔丁酯进行反应的温度在0℃～40℃，反应5～48小时后，得到所述的反应液。

5、根据权利要求1所述的一种抗肿瘤药物美法仑的合成工艺，其特征是：步骤(2)中所述的盐酸溶液的摩尔浓度为0.5摩尔/升～3摩尔/升。

6、根据权利要求1所述的一种抗肿瘤药物美法仑的合成工艺，其特征是：步骤(3)中所用溶剂为冰醋酸、乙酸乙酯、甲醇、乙醇中的一种或几种混合物。

7、根据权利要求1所述的一种抗肿瘤药物美法仑的合成工艺，其特征是：步骤(3)中所述的催化剂为钯炭、铂炭、二氧化铂、雷尼镍中的一种。

8、根据权利要求1所述的一种抗肿瘤药物美法仑的合成工艺，其特征是：步骤(3)中向反应器中加入催化剂后，除去反应器中的空气，并控制反应器温度在10℃～50℃，再通入氢气进行反应1～10小时。

9、根据权利要求1所述的一种抗肿瘤药物美法仑的合成工艺，其特征是：步骤(4)中加入氯仿后，用弱碱调节PH值在4～5，再分出氯仿层，所述的弱碱为碳酸氢钠、碳酸钠、氨水、醋酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠中的一种。

10、根据权利要求1所述的一种抗肿瘤药物美法仑的合成工艺，其特征是：步骤(5)中所述的溶剂为二氯甲烷、氯仿、甲苯、四氢呋喃、二甲苯中的一种或几种的混合物。

11、根据权利要求1所述的一种抗肿瘤药物美法仑的合成工艺，其特征是：步骤(5)中加入氯化剂反应0.5～10小时，反应的温度为50℃～80℃。

12、根据权利要求1所述的一种抗肿瘤药物美法仑的合成工艺，其特征是：步骤(6)中所述的盐酸浓度为2摩尔/升～6摩尔/升。

13、根据权利要求1所述的一种抗肿瘤药物美法仑的合成工艺，其特征是：步骤(6)中所述的回流反应的时间为1～3小时。

14、根据权利要求1所述的一种抗肿瘤药物美法仑的合成工艺，其特征是：步骤(6)中所述的烃类溶剂为正戊烷、正己烷、环己烷、正庚烷、甲苯、石油醚中的一种或几种的混合溶剂；所述的酯类溶剂为乙酸乙酯或乙酸丙酯或两种的混合溶剂。

15、根据权利要求1所述的一种抗肿瘤药物美法仑的合成工艺，其特征是：步骤(6)中用弱碱调节PH值在4～5，所述的弱碱为氨水和醋酸钠溶液中的一种。