[发明专利]一种抗菌素硫酸头孢匹罗的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种抗菌素硫酸头孢匹罗(cefpirome)的合成方法，属于药物合成领域。

背景技术

头孢匹罗(cefpirome)属于第四代头孢菌素类抗生素，最早由德国Hoechst公司研发成功，于1992年在瑞典、墨西哥上市。目前市面上头孢菌素品种中，头孢匹罗对革兰氏阳性菌(G⁺)的抗菌作用最强，因此头孢匹罗在临床方面的应用已得到广泛的关注。

头孢匹罗作为第四代头孢菌素，比第三代头孢菌素具有更广的抗菌谱，对很多耐抗菌素的病原菌均有效，例如葡萄球菌、耐青霉素的肺炎菌及肠球菌，尤其对绿脓杆菌的抗菌效果与头孢他啶的相似。头孢匹罗的硫酸盐能在肠胃中很好地被吸收，所以头孢匹罗通常被制成硫酸盐的形式，其化学名为：(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基]-3-(6，7-二氢-5H-环戊基并吡啶鎓-1-基甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧基单硫酸盐。

头孢匹罗的合成方法，按起始原料(母核)分类，根据已经报道的文献主要有以下几种：一种是以7-氨基头孢烷酸(7-ACA)为原料，通过硅烷化保护，在C₃位引入2，3-环戊烯并吡啶-1-甲基，再与2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基-4-噻唑基)-(z)-硫代乙酸苯并噻唑酯(AE活性酯，AEME)反应得到头孢匹罗；另一种是以7-苯乙酰胺基-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧苄基酯(GCLE)为起始原料合成，如CN1772754所述的方法；在CN1587267中，所采用的方法是以头孢噻肟位起始原料。

在这些已知的这些合成方法中，原料成本高，且原料不易得到，反应过程均存在不同程度的复杂性，反应条件苛刻，反应时间长，不利于连续性、大规模工业化生产，并且得到的产品质量较差。

发明内容

本发明的目的是提供一种更适合工业化生产，产品质量更高的抗菌素硫酸头孢匹罗的合成方法。

本发明的技术方案是：本发明以7-氨基-3-[(2，3-环戊烯并吡啶)-1-甲基]头孢烷酸盐酸盐(7-ACP)和2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基-4-噻唑基)-(z)-硫代乙酸苯并噻唑酯(AE活性酯，AEME)为起始原料，通过酰化反应和成盐反应得到硫酸头孢匹罗产品，它包括以下步骤：

(1)、将原料7-ACP和AEME混合置于有机溶剂与水的混合溶液中，所述的有机溶剂是指N，N-二甲基甲酰胺(DMF)和N，N-二乙基甲酰胺(DMAC)中的一种或两种的混合物，调节pH值在6.0～9.5的条件下，溶解并发生酰化反应得到头孢匹罗溶液；

(2)、在步骤(1)所得头孢匹罗溶液中加入硫酸溶液进行成盐反应，析晶得到硫酸头孢匹罗。

上述步骤中，步骤(1)所述的有机溶剂与水混合的体积比为1：50～50：1，最佳体积比为1：5～5：1；调节pH值所用的碱为三甲胺、二乙胺、三乙胺、氨水、碳酸氢钠、碳酸钠中的一种或两种以上的混合物；酰化反应温度在-10℃～25℃。

步骤(1)中得到头孢匹罗溶液用溶剂萃取，萃取得到的水相中加入活性炭进行脱色，再经过γ-氧化铝柱层析，得到精制处理的头孢匹罗溶液后进入步骤(2)；所述的溶剂是指与水不相互溶，但能溶解N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺和巯基苯并噻唑的有机溶剂，最好是二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯中的一种或几种。

步骤(2)中所述的硫酸溶液的摩尔浓度在1摩尔/升～10摩尔/升；在成盐反应得到的溶液中滴加丙酮析晶，过滤，干燥得到硫酸头孢匹罗固体。

合成路线如下：

头孢匹罗

硫酸头孢匹罗

在本发明中，7-ACP与AEME发生酰化反应后，采用适当的溶剂对步骤(1)得到的头孢匹罗混合液进行萃取是必要的，一方面可以除去副产物巯基苯并噻唑，同时也能除去步骤(1)中所用的溶剂DMF或/和DMAC，并且这些溶剂可以通过精馏的方法回收再利用。

在现有的合成方法中，通常缩合得到的头孢匹罗溶液，经过简单的活性炭脱色后得到的产品质量很难达到要求，但是我们惊奇地发现将脱色后的头孢匹罗溶液再经过γ-氧化铝层析柱，不仅可以很好地解决硫酸头孢匹罗产品的颜色问题，同时γ-氧化铝也可以通过简单的方法再生并重复利用。

硫酸头孢匹罗溶液滴加丙酮后析出结晶，得到的含丙酮的母液也可以回收再利用。