[发明专利]1－芳甲基－3－芳基－1H－吡唑－5－碳酰肼衍生物及其制备方法与应用

说明书

技术领域

本发明涉及吡唑碳酰肼衍生物及其制备方法与应用，尤其涉及1-芳甲基-3-芳基-1H-吡唑-5-碳酰肼衍生物及其合成、分离、纯化方法与应用。

背景技术

吡唑衍生物和碳酰肼衍生物是两类非常重要的化合物，在新药开发中受到广泛关注。

吡唑类化合物具有消炎、止痛、退热、抑菌、杀菌、抗高血糖、抗癌、抗凝血剂等药理活性，例如：在专利JP5017470、US5134142、WO96/03385中描述的吡唑衍生物具有消炎、抗风湿、抗细菌、抗病毒的药理活性；专利US4000281所涉及的4，5-芳基/杂环芳基取代的吡唑具有抗RNA和DNA病毒例如黏病毒、腺病毒、鼻病毒以及各种疱疹病毒的活性；专利号为US3984431的专利所涉及的吡唑-5-醋酸化合物，尤其是1-叔丁基-3，4-二苯基-1H吡唑-5-醋酸具有消炎药理活性。另外，吡唑衍生物还可以作为细胞及酶的抑制剂，在专利JP5345772、WO97/01551、US 5559137、EP115640中均有涉及。而在专利WO02076949中也涉及到对治疗精神病和神经错乱有很好药理活性的(4S)-4，5-二氢-1H-吡唑衍生物。在其他方面，专利WO92/19615、EP515041所涉及的吡唑化合物及嘧啶取代的新型吡唑衍生物在农业上具有杀真菌的药理活性，而专利JP4145081中吡唑羧酸衍生物可以作为除草剂来应用。

碳酰肼是一种重要的化工中间体，可用于医药、除草剂、植物生长调节剂、染料等行业，如专利US 4269717、US 4259717、EP0103400、US5078966中所涉及的碳酰肼化合物。而用碳酰肼作配体，可制备多种化合物，广泛应用于医药、石油、国防等工业中。在生物医药方面，碳酰肼衍生物的药理活性报道较少。以前的研究表明碳酰肼衍生物可抑制蛋白酶，用于治疗骨质疏松，牙龈疾病包括牙龈炎、牙周炎，关节炎恶性肿瘤和骨代谢疾病等，如专利号为US6284777，US2002077455的专利所涉及的碳酰肼衍生物；另外碳酰肼衍生物还具有抗肿瘤活性，如专利号为US4166810，DK14083的专利所涉及的碳酰肼衍生物。

在结构修饰方面通过药效基团的合理搭配往往可以得到更好的生物活性，文献检索表明，目前吡唑碳酰肼衍生物鲜有报道，尤其未见有关于1-芳甲基-3-芳基-1H-吡唑-5-碳酰肼衍生物和应用或与其相关内容的报道。

发明内容

本发明的目的在于提供一种吡唑碳酰肼衍生物1-芳甲基-3-芳基-1H-吡唑-5-碳酰肼衍生物及其合成、分离、纯化方法与其在诱导人肺癌A549细胞凋亡中的应用。

本发明所述1-芳甲基-3-芳基-1H-吡唑5-碳酰肼衍生物用下述通式(I)表示：

其中：

R¹代表氢、C_1～4烷基、烷氧基、卤素、硝基之一；

R²代表氢、C_1～4烷基、烷氧基、卤素、硝基之一；

X代表碳、氮之一。

上述的化合物中：

R¹优选氢或者C_1～4烷基、烷氧基、卤素之一；

R²优选氢或者C_1～4烷基、烷氧基、卤素、硝基之一；

X代表碳或者氮。

具体地说，上文所述的化合物中：

R¹代表氢，2-甲基，2-乙基，2-丙基，2-异丙基，2-丁基，2-异丁基，2-叔丁基，2-仲丁基，4-甲基，4-乙基，4-丙基，4-异丙基，4-丁基，4-异丁基，4-叔丁基，4-仲丁基，2-甲氧基，2-乙氧基，4-甲氧基，4-乙氧基，2-氯，2-溴，4-氯，4-溴之一；

R²代表氢，2-甲基，2-乙基，2-丙基，2-异丙基，2-丁基，2-异丁基，2-叔丁基，2-仲丁基，4-甲基，4-乙基，4-丙基，4-异丙基，4-丁基，4-异丁基，4-叔丁基，4-仲丁基，2-甲氧基，2-乙氧基，4-甲氧基，4-乙氧基，2-氯，2-溴，4-氯，4-溴，2-硝基，4-硝基之一；

X代表碳或者氮。

其中：

R¹优选氢、烷氧基、Cl、Br之一；

R²优选氢、叔丁基、Cl、Br、NO₂之一；

X代表碳或者氮。

其中：

R¹进一步优选H、OCH₃、Cl之一；