[发明专利]五元环3位单取代苯并磺内酰胺衍生物及制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种衍生物及其制备方法，具体涉及五元环3位单取代苯并磺内酰胺衍生物及其制备方法。

背景技术

五元环3位单取代苯并磺内酰胺衍生物是一类新型的具有抗肿瘤、抗病毒作用的化合物。五元环苯并磺内酰胺衍生物通常以廉价的糖精(saccharin)为原料，经与有机金属试剂反应，生成磺内酰亚胺。磺内酰亚胺经手性还原，可得到手性3位单取代五元环苯并磺内酰胺；磺内酰亚胺也可进一步与有机金属试剂反应得到3位双取代衍生物。其合成路线如下：

但该方法有两个缺点：一是糖精与大多数有机金属试剂，特别是体积较大的格氏试剂等，反应活性差、收率低；二是可利用的金属锂或格氏试剂的种类有限，带有官能团(如氨基，酚羟基等)的有机金属试剂等不能或难以制备。因此，用该方法合成的苯并磺内酰胺衍生物的数量有限。

另外，五元环3位单取代苯并磺内酰胺衍生物也可以2-乙烯基苯磺酰胺为原料与二醋酸碘苯反应，生成2-乙烯基苯磺酰亚胺碘苯。2-乙烯基苯磺酰亚胺碘苯经氮杂环丙烷化反应生成相应的氮杂环丙烷，然后与格氏试剂反应生成五元环3位单取代苯并磺内酰胺。

该合成方法虽然可以得到目标化合物，但是由于3位取代基与母环总是有亚甲基相连，而且所用试剂多数比较昂贵，因而不能满足合成结构多样化的五元环3位单取代苯并磺内酰胺衍生物的要求。

为了筛选出具有高活性的先导化合物，需要合成一系列的五元环3位单取代苯并磺内酰胺衍生物，因此关键需要找到操作简单、产率高、选择性好的五元环3位单取代苯并磺内酰胺衍生物的新合成方法，以获得结构多样性的衍生物。

发明内容

本发明针对现有技术的不足，提供一种操作简单、产率高、选择性好的合成五元环3位单取代苯并磺内酰胺衍生物及其制备方法和部分手性化合物的拆分方法。

本发明涉及的五元环3位单取代苯并磺内酰胺衍生物，具有如下通式(I)：

R₁＝氢，烷基，甲氧基，烯基，芳烷基，醛基，芳酰基，卤烷基，卤素，羧基，烷氧羰基或氨基甲酰基；

R₂＝C1-C8烷基，C1-C8环烷基，芳基，杂芳基，芳烷基，芳烯基，杂环芳烷基，羟烷基，羧烷基，氨烷基或取代的氨烷基，R₂的芳基可被下列基团所取代：烷基，甲氧基，烯基，芳烷基，醛基，芳酰基，卤烷基，卤素，羧基，烷氧羰基或氰基；

R₃＝氢，C1-C8烷基，C1-C8环烷基，芳基，杂芳基，芳烷基，芳烯基，杂环芳烷基，羟烷基，羧烷基，氨烷基或取代的氨烷基，R₂的芳基可被下列基团所取代：烷基，甲氧基，烯基，芳烷基，醛基，芳酰基，卤烷基，卤素，羧基，烷氧羰基或氰基。

上述通式(I)的化合物，具体优选如下：

3-(4-氯苯基)-1，1-二氧-2，3-二氢-苯并[d]异噻唑，

3-(4-二甲氨基苯基)-1，1-二氧-2，3-二氢-苯并[d]异噻唑，

3-苯基-1，1-二氧-2，3-二氢-苯并[d]异噻唑，

3-(4-甲基苯基)-1，1-二氧-2，3-二氢-苯并[d]异噻唑，

3-(4-甲氧基苯基)-1，1-二氧-2，3-二氢-苯并[d]异噻唑，

3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，1-二氧-2，3-二氢-苯并[d]异噻唑，

3-(2，3-二甲氧基苯基)-1，1-二氧-2，3-二氢-苯并[d]异噻唑，

3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，1-二氧-2，3-二氢-苯并[d]异噻唑，或

3-叔丁基-1，1-二氧-2，3-二氢-苯并[d]异噻唑。

制备方法概述：

本发明的五元环3位单取代苯并磺内酰胺衍生物的制备方法是以N-叔丁基-苯磺酰胺衍生物为原料，在正丁基锂作用下产生相应的碳负离子，再分别与含甲氧基和其它官能团取代的苯甲醛反应，生成仲醇。进行环合条件优化，如调节TMSCl/NaI/MeCN试剂的用量、添加反应助剂、控制反应温度和反应时间等，合成一系列五元环苯并磺内酰胺衍生物。

本发明五元环3位单取代苯并磺内酰胺衍生物的制备方法，合成路线通式如下：

反应式中涉及的试剂如下：n-BuLi：正丁基锂，THF：四氢呋喃，TMSCl：三甲基氯硅烷，MeCN：乙腈。