[发明专利]大环内酯二聚体衍生物、制备方法及其药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及大环内酯二聚体衍生物及其制备，尤其涉及阿奇霉素、克拉霉素、红霉素、红霉胺及红霉肟二聚体衍生物、制备方法及其药物组合物。

背景技术

大环内酯抗生素是一类可口服、对呼吸道感染致病菌有抗菌活性的抗生素。红霉素作为第一代大环内酯抗生素，曾经得到广泛应用，然而由于对酸介质不稳定性致使其应用受到限制。以阿奇霉素和克拉霉素为代表的第二代大环内酯抗生素解决了此问题，并在药效和药物动力学方面有了极大改善。然而，抗生素的广泛使用，特别是不当使用，致使细菌的耐药性逐年增加。细菌耐药性产生的直接后果是削弱抗生素的有效性，限制治疗方案的选择，严重影响临床疗效，甚至导致治疗失败。因此，细菌的耐药性已成为临床上迫切需要解决的关键问题。

结构拼合原理是指导药物设计开发的重要原理之一。依据该理论，设计合成了许多结构新颖、疗效显著的药物，如贝诺酯(解热镇痛药)由阿司匹林和扑热息痛拼合而成；舒他西林(抗生素)由氨苄西林和舒巴坦拼合而成。Robert J.Kerns等合成了多个喹诺酮二聚体，并发现具有一定的抗耐药菌活性(R.J.Kerns，et al.Bioorg.Med.Chem.Lett.13，2003)，大环内酯与喹诺酮的结构拼合物已有多篇专利报道，这类化合物也有较好的抗菌活性，参见WO2004101585、WO2004101587、WO2004101589、WO2006050941、WO2006050942、WO2006050943、WO2006050940和WO2006050942。

根据公知和确定的现有技术，迄今为止还没有来自大环内酯二聚体衍生物、制备中间产物及药物组合物的发明公开过。

发明内容

本发明提供一种大环内酯二聚体衍生物、制备方法及其药物组合物。

本发明还提供大环内酯二聚体衍生物制备所涉及的中间产物衍生物。

本发明还提供大环内酯二聚体衍生物的药物组合物的用途。

一、大环内酯二聚体衍生物

本发明的大环内酯二聚体衍生物，具有如下通式(I)及其与无机和有机酸形成的药物上可接受的加成盐：

其中，A代表脂肪烃基、取代芳香脂肪烃基、取代芳杂环脂肪烃基；

X₁、X₂分别代表-C(O)-，-CH₂-N(CH₃)-，-CH(NH₂)-，或-CH(NHOH)-；

R₁，R₂分别代表H，或R₁与R₂一起代表-C(O)-，-C(O)NH-；

R₃，R₄分别代表H，或R₃与R₄一起代表-C(O)NH-；

R₅、R₆代表H或-CH₃；

通式(I)特别优选的化合物为：

1)1，3-二(阿奇霉素-4″-O-甲酰基)-丙二胺；

2)1，6-二(阿奇霉素-4″-O-甲酰基)-己二胺；

3)1，3-二(11，12-环碳酸酯阿奇霉素-4″-O-甲酰基)-丙二胺；

4)1，6-二(11，12-环碳酸酯阿奇霉素-4″-O-甲酰基)-己二胺；

5)1-(11，12-环碳酸酯阿奇霉素-4″-O-甲酰基)-3-(阿奇霉素-4″-O-甲酰基)-丙二胺；

6)1-(11，12-环碳酸酯阿奇霉素-4″-O-甲酰基)-6-(阿奇霉素-4″-O-甲酰基)-己二胺；

7)1-(11，12-环碳酸酯阿奇霉素-4″-O-甲酰基)-3-(阿奇霉素-4″-O-甲酰基)-丙二胺；

8)1-(阿奇霉素-4″-O-甲酰基)-3-(红霉素-4″-O-甲酰基)-丙二胺。

二、大环内酯二聚体衍生物制备所用的中间体

中间体1具有如下通式(II)：

式II中，X₁代表-C(O)-，-CH₂-N(CH₃)-，-CH(NH₂)-，或-CH(NHOH)-；R₇代表乙酰基或苯甲酰基；R₈代表H或-CH₃。

中间体2具有如下通式(III)：