[发明专利]大环内酯二聚体衍生物、制备方法及其药物组合物

权利要求书

1.通式(I)的化合物

及其与无机和有机酸形成的药物上可接受的加成盐，其中，A代表脂肪烃基、取代芳香脂肪烃基、取代芳杂环脂肪烃基；X₁、X₂代表-C(O)-，-CH₂-N(CH₃)-，-CH(NH₂)-，或-CH(NHOH)-；R₁，R₂代表H，或R₁与R₂一起代表C(O)-，-C(O)NH-；R₃，R₄代表H，或R₃与R₄与一起代表C(O)-，-C(O)NH-；R₅、R₆代表H或-CH₃。

2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，是如下化合物：

1)1，3-二(阿奇霉素-4″-O-甲酰基)-丙二胺；

2)1，6-二(阿奇霉素-4″-O-甲酰基)-己二胺；

3)1，3-二(11，12-环碳酸酯阿奇霉素-4″-O-甲酰基)-丙二胺；

4)1，6-二(11，12-环碳酸酯阿奇霉素-4″-O-甲酰基)-己二胺；

5)1-(11，12-环碳酸酯阿奇霉素-4″-O-甲酰基)-3-(阿奇霉素-4″-O-甲酰基)-丙二胺；

6)1-(11，12-环碳酸酯阿奇霉素-4″-O-甲酰基)-6-(阿奇霉素-4″-O-甲酰基)-己二胺；

7)1-(11，12-环碳酸酯阿奇霉素-4″-O-甲酰基)-3-(阿奇霉素-4″-O-甲酰基)-丙二胺；

8)1-(阿奇霉素-4″-O-甲酰基)-3-(红霉素-4″-O-甲酰基)-丙二胺。

3.权利要求1所述的化合物的制备方法，步骤如下：

(1)将以下通式(V)所代表的化合物的2′-OH酰化保护，酰化试剂用醋酐、醋酸，乙酰氯，苯甲酸酐、苯甲酸、苯甲酰氯等，在无机或有机碱类存在下，以丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃或二氯甲烷的作为溶剂，于0～40℃的温度下进行反应，生成具有通式(II)的化合物，

式(V)中X₁代表-C(O)-，-CH₂-N(CH₃)-，-CH(NH₂)-或-CH(NHOH)-；R₈代表H或-CH₃；

式(II)中X₁代表-C(O)-，-CH₂-N(CH₃)-，-CH(NH₂)-或-CH(NHOH)-；R₇代表乙酰基或苯甲酰基；R₈代表H或-CH₃；

(2)将上述通式(II)的化合物与N，N′-二羰基咪唑(CDI)在惰性溶剂中，在无机或有机碱存在下，于30～110℃反应2～24h，生成具有通式(III)的化合物：

式(III)中X₁代表-C(O)-，-CH₂-N(CH₃)-，-CH(NH₂)-或-CH(NHOH)-；R₁，R₂代表H，或R₁与R₂一起代表-C(O)-，-C(O)NH-；R₇代表乙酰基或苯甲酰基；R₈代表H或-CH₃；

(3)上述通式(III)的产物与脂肪二胺，在N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈、乙腈-水之一或混合的溶剂中反应，或加入催化剂1.8-二氮杂二环(5.4.0)十一稀-7(DBU)，于0～65℃反应2～24h；生成通式(IV)的化合物；

式IV中A代表脂肪烃基、取代芳香脂肪烃基、取代芳杂环脂肪烃基；X₁代表-C(O)-，-CH₂-N(CH₃)-，-CH(NH₂)-或-CH(NHOH)-；R₁，R₂代表H，或R₁与R₂一起代表-C(O)-，-C(O)NH-；R₇代表乙酰基或苯甲酰基；R₈代表H或-CH₃；

(4)上述通式(IV)的产物与通式(III)的产物在N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈、乙腈-水之一或混合的溶剂中反应，或加入催化剂1.8-二氮杂二环(5.4.0)十一稀-7(DBU)，于0～65℃反应2～24h，所得产物进一步在低级醇类溶剂中醇解脱去2′-位上的酰基，产生通式(I)的化合物。