[发明专利]盐酸阿夫唑嗪渗透泵型控释制剂及其制备方法

说明书

技术领域：

本发明属于医药技术领域，涉及盐酸阿夫唑嗪的新药物剂型，确切地说是盐酸阿夫唑嗪渗透泵型控释制剂及其制备方法。

背景技术：

盐酸阿夫唑嗪(Alfuzosin)，别名桑塔前列泰，是一种选择性α1-受体阻滞剂。在生物体外的药理研究已经证实，盐酸阿夫唑嗪对于膀胱三角部、尿道及前列腺的α1-受体具有特异性，可降低尿道压力，因而减少排尿阻力，治疗良性前列腺增生。一项有5849例良性前列腺增生患者参加的为期12个月的前瞻性研究表明，接受阿夫唑嗪每日3次，每次2.5mg者，症状改善，生活质量提高。一项短期研究表明，每日两次服用盐酸阿夫唑嗪，每次5mg，患者最大尿流量增加，膀胱残余尿量减少。国内徐雯宇等的研究结果也表明，每日服用盐酸阿夫唑嗪缓释片2次，每次5mg，对比其它药物治疗效果更佳且成本更低。中国专利95104072.3公开了盐酸阿夫唑嗪的缓释制剂，其形成的是一种在pH7以上溶解的包衣片，从而达到活性成分在结肠释放。中国专利200380105088.3公开了含有阿夫唑嗪的缓释组合物，主要包含阿夫唑嗪或其药学上可接受的盐、溶剂合物、对映体或它们的混合物以及一种或多种阻释成分。中国专利200410042295.5公开了阿夫唑嗪盐酸盐受控释放的片剂，其为双层片或三层片，其工艺相对复杂。目前市场上阿夫唑嗪的制剂主要有阿夫唑嗪片，阿夫唑嗪缓释片，现有的剂型已经远远不能适合临床上的需要，开发一日一次的缓释制剂符合医疗市场的需要。

最早的渗透泵制剂是1955年两位澳大利亚学者发明的，用于牲畜胃肠给药，称为Rose-Nelson型渗透泵，70年代Theeuwes发明了有关渗透泵的基本理论，奠定了渗透泵制剂在控释制剂中的特殊地位，并提出了初级单室渗透泵的概念及构造，简化了渗透泵的结构，从而使之走向工业化生产和临床，越来越多的渗透泵产品也相应出现。目前制成渗透泵制剂的药物有沙丁胺醇、硝苯地平、格列吡嗪、地尔硫卓、多沙唑嗪、吲哚美辛等。由于渗透泵具有：可提供大剂量的药物；可调节半透膜的性质、厚度、表面积和释药孔径等，以取得所需的释药速率；释药与环境(如pH、搅拌、进食状况等)无关，甚至与药物的性质无关，体内外相关性良好，故可用体外释药数据预测体内释药情况；可用于调节血药水平；可按不同速率同时控释多种药物；减少服药次数，提高顺应性；减少刺激和不良反应等优点，因此使人们对其应用更为关注。

盐酸阿夫唑嗪水溶性好，不容易控制释药速率，控制药物长时间平稳释放是其主要难度，另一方面是产品批与批之间的差异大，不易进行工业化大生产。

发明内容：

本发明的目的是提供一种能在体内恒速释放的盐酸阿夫唑嗪渗透泵型控释制剂及其制备方法。其由固体药物与渗透压活性物质、赋形剂制成的片芯，外包一层可以透水但不能透过药物的不溶性薄膜的控释包衣，在该衣膜上开有小孔。

本发明的目的可以通过以下措施来达到：

它由下述组分组成：

盐酸阿夫唑嗪渗透泵控释制剂，它由片芯、包衣膜、释药孔三部分组成，其片芯按重量百分比该制剂含有如下成分：盐酸阿夫唑嗪0.5％～50％、促渗剂5％～80％、填充剂5～80％，润滑剂0.2～3％、粘合剂0.01％～10％。

盐酸阿夫唑嗪渗透泵控释制剂的包衣膜组成为：按重量比计算，高分子材料为70％～99％，可以为一种或两种以上的高分子材料的组合；包衣膜中增塑剂为1％～30％，可以为一种或两种以上的增塑剂组合。

包衣膜为高分子材料，为聚烯烃、聚酯、纤维素酯或Eudragit、醋酸纤维素、乙基纤维素、聚氯乙烯、聚碳酸酯、乙烯醇、乙烯基乙酸酯和乙烯-丙烯聚合物，主要为醋酸纤维素系列产品为：一醋酸纤维素、二醋酸纤维素、三醋酸纤维素等；包衣膜中增塑剂为柠檬酸三乙酸、甘油三酯、邻苯二甲酸酯、聚乙二醇400、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、甘油酯、琥珀酸酯、苯甲酸酯、磷酸酯、已二酸酯、酒石酸酯等；包衣溶剂为丙酮、丙酮与异丙醇、丙酮与氯仿等混合溶剂。

盐酸阿夫唑嗪渗透泵控释制剂的制备方法如下：将处方量的药物与填充剂、促渗剂分别粉碎后过100目筛，混合均匀后，加粘合剂制软材，18目筛制粒，45±5℃干燥，16目整粒，干颗粒加润滑剂压制成片芯。将片芯置于包衣锅内，吹入热空气，待片芯温度为45℃左右时，进行包衣，包衣液流速为5-10mL/min，包衣锅内温度为45℃，包衣锅转速为10-20rpm，至片芯外包衣膜的厚度达到预定标准时为止，继续吹入热空气0.5h，然后将包衣片在干燥箱中45℃下干燥12h，取上述干燥完毕的包衣片，用机械方法在包衣片一侧打成孔径为0.4mm的小孔，即得成品。