[发明专利]d4T-5′-氢亚磷酸异丙酯的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种核苷氢亚磷酸酯，尤其是涉及一种如式I所示结构的具有潜在抗艾滋病病毒活性的2’，3’-双脱氢-2’，3’-双脱氧胸苷(2’，3’didehydro-2’，3’dideoxythymidine，简称为d4T)-5′-氢亚磷酸异丙酯(简称为d4T-5′-氢亚磷酸异丙酯)的合成方法。

式I

背景技术

自1987年第一个在临床上使用的治疗HIV感染药物齐多夫定(Zidovudine，AZT，又称叠氮胸苷)问世以来，核苷类药物在治疗艾滋病引起的相关疾病中一直占据着重要的地位。到2007年，美国FDA批准在美国上市的29种治疗艾滋病感染药物中有13种属于核苷类药物，占总数的45％。但在临床上长期单独使用核苷类药物都会有不同程度的耐药性出现，如使用AZT半年就会导致病毒变异株的出现(Antonelli G，Turriziani O，et al.AIDS Res.Hum.Retroviruses1996，12：223～228.)。另外，有些核苷类药物在使用中也会产生其它毒副作用。比如，AZT对造血系统会产生毒性，由它引起的骨髓抑制效应，比如白血病和贫血症等已有报道(1、InoueT，Tsushita K，Itoh T，et al.Antimicrob.Agents Chemother.1989，33：576～579；2、Dornsife R E，Averett D R.Antimicrob.Agents Chemother.1996，40：514～519)。因此通过对这类药物进行改性修饰从而降低药物毒性和病毒耐药性是目前抗艾滋病药物设计的一个研究热点。

一些核苷氢亚磷酸酯，如AZT-5′-氢亚磷酸环己酯(结构如下式II所示)，d4T-5′-氢亚磷酸异丙酯等，由于它们的结构中具有亲酯性的基团，使其比相应的核苷具有更强的对细胞膜的穿透能力，从而拥有更高的抗艾滋病病毒的活性，更低的细胞毒性；亲酯性基团的引入也使得它们更不易引起艾滋病病毒的变异。临床实验数据显示，在几种核苷氢亚磷酸酯中，d4T-5′-氢亚磷酸异丙酯具有很强的抗艾滋病病毒活性(Prokrovsky A G，Pronayeva T R，KrayevskyAA，et al.Nucleosides，Nucleotides Nucleic Acids，2001，20(4-7)，767.)。

式II

d4T-5′-氢亚磷酸异丙酯的合成方法与其它核苷氢亚磷酸酯的合成方法类似；核苷氢亚磷酸酯的合成方法通常有以下4种：

(a)通过核苷氢亚磷酸单酯在耦合试剂的存在下和另外一分子羟基化合物进行耦合(文献Stawinski，J.Handbook of Organophosphorus Chemistry，Marcel Dekker Inc.，New York，1992，377～434)。该方法步骤少，操作简单，但需首先制备出较难分离得到的核苷氢亚磷酸单酯。

(b)通过二苯基氢亚磷酸酯的在碱的作用下进行连续酯交换合成((a)Kers A，Kers，I，Kraszewski A，Sobkowski M，Szabo T，Thelin M，Zain，R.；Stawinski，J.Nucleosides Nucleotides1996，15，361.(b)Xiao，Q.；Sun，J.；Ju，Y.；Zhao，Y.F.；Cui，Y.X.Tetrahedron Lett.2002，43(30)，5281.)；该方法无须使反应体系严格无水，给操作带来一定方便，但产物较难分离纯化；

(c)通过核苷磷酰胺二酯在1H-四氮唑的水溶液中水解制备得到(Padiya K J，Salunkhe MM.Bioorg.Med.Chem.2000，8：337.)。该方法步骤少，操作简单，但需要首先制备出较难分离得到的核苷磷酰胺二酯。

(d)从三氯化磷和核苷出发，用类Abuzov反应合成这类化合物(文献Sun X B，Kang JX，Zhao YF，Chem.Comm.2002，20：2414.)。该方法原料易得，但所需步骤相对较多，反应时间长，反应产物较复杂，往往需要多次用硅胶柱层析才能得到纯化的产物。

发明内容

本发明的目的在于提供一种d4T-5′-氢亚磷酸异丙酯的合成方法。