[发明专利]人类异源物质代谢酶基因的单核苷酸多态性在诊断和治疗系统性红斑狼疮方面之应用

说明书

技术领域

本发明涉及检测2个人类异源物质代谢酶基因：ABCG2和CYP2E1上的4个与系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)相关联的单核苷酸多态性(SNP)位点，以及应用这些单核苷酸多态性位点预测系统性红斑狼疮的易患性。本发明也提供了一种有助于预防系统性红斑狼疮的方法，也可应用于筛选针对不同类型系统性红斑狼疮的适当疗法。

背景技术

系统性红斑狼疮是一种慢性自身免疫性疾病，该病的一个显著特征是产生可导致多组织炎症的自身抗体。SLE可能影响身体的任何部分，但是最常见的是心脏，关节，皮肤，肺部，血管，肝脏，肾脏及神经系统的损伤。SLE主要影响育龄期的妇女，女性患者和男性患者的比例大约是9比1。过去认为SLE是一种罕见的疾病，但是从上世纪60年代开始，更多SLE的病例随着人们对它的认识的增加而被发现。目前，单是美国，就估计有大约27万至150万人患有红斑狼疮。而在世界范围，保守的估计有超过500万的患者。虽然SLE的准确致病机理现在还不明确，但是越来越多证据显示多种遗传和环境的因素都可能影响发病。到目前为止，已发现多种化学物质，包括：芳香胺，肼类化合物，硅，硅氧烷，氯乙烯，有机溶剂和重金属，与SLE的发生有关。与这些化学物质接触可能诱导自身反应性T细胞和自身抗体，并且刺激前炎性细胞因子和抗炎细胞因子的产生，还可能引起靶器官的损伤(Sarzi-puttini P，Atzeni F，Iaccarino L，andDoria P，2005.Environment and systemic lupus erythematosus：An overview.Autoimmunity，November；38(7)：465-472)。此外，统计数据显示吸烟者更加容易患上SLE。近期的研究还发现机体内反应性氧(reactiveoxygen species ROS)对SLE的发生有重要作用(Ahsan H，Ali A and Ali R，2003.Oxygen free radicals andsystemic autoimmunity.Clin Exp Immunol；131：398-404)。

异源物质代谢酶(XMEs)

异源物质是非人体固有的天然或人工合成的物质，包括药物，工业产物，杀虫剂，污染性物质，生物碱，及由细菌，真菌，植物和动物产生的毒素。许多异源物质本身或其经生物转化后的形式具有毒性或致癌性。异源物质代谢酶(XMEs)能导致各种致癌物，致癌物前体，毒素和药物的活性化，它们也能参与宿主对异源物质的防御反应。由于治疗性药物对人体而言也是异源物质，因此某些异源物质代谢酶也被称为药物代谢酶(DMEs)。参与异源物质的氧化反应和连接反应的酶分别被称为I相和II相异源物质代谢酶。I相异源物质代谢酶，例如细胞色素P450s(CYPs)基因家族，催化多种内源性和外源性的异源物质(从类固醇到污染物)的氧化反应，在这些氧化过程中可能产生亲电的和可致突变的中间产物。II相异源物质代谢酶通常以氧作为进一步代谢反应的位点，比如接上协同因子使物质变得更亲水进而有利于该物质的排出。除了I相和II相异源物质代谢酶，ATP-结合盒(ABC)转运子，利用ATP水解的能量完成多种化合物的跨膜运输，亦促使异源物质的代谢。在肠壁，血脑屏障和胎盘里存在着大量的异源物质代谢酶和ABC，暗示这些酶能限制异源物质进入主要系统并在宿主的防御机制中发挥重要作用(Jonker JW，BuitelaarM，WagenaarE，et al.2002.The breast cancer resistance protein protects against a major chlorophyll-derived dietary phototoxin andprotoporphyria.Proc Natl Acad Sci U S A.99：15649-54.)。