[发明专利]用于治疗口腔溃疡的甘草根提取物

说明书

本申请为国际申请PCT/US02/35399于2004年5月8日进入中国国家阶段、申请号为02822064.1、发明名称为“用贴片治疗口腔溃疡以加速痊愈和缓解疼痛的方法”的分案申请。

技术背景

为了在口腔中随时间递送药物用于治疗口腔或咽喉中的健康问题，已开发了口腔贴片。口腔贴片通常包括一个或多个不完全溶解的柔性层，诸如Anthony等发明并公开在美国专利5,713,852中的柔性层。口腔贴片的另一例子为DentiPatch，其具有一个或多个非溶性热塑层和利多卡因，由Noven Pharmaceuticals，Inc.销售提供。

如本文所用的术语“贴片”不包括沿口腔四周移动而非粘附在一处的制剂，诸如止咳药片或咽喉锭剂。所述贴片也不包括当保持在口腔中时不以单项固定在一起的制剂，诸如粉剂、液体制剂、膏剂、粘性液体凝胶、或当在唾液中咀嚼时破碎成粉状或膏状的片剂或药片。相反，所述贴片的确包括由粘附的胶状水性胶体形成的制剂，所述水性胶体当保持在口腔中时以单项固定在一起，诸如软的、附着的、可溶性口腔贴片，其由同一发明人公开在2002年11月5日提交的美国专利申请号10/287,843中，在此引作参考。

本文所用的口腔贴片和其他形式的药物制剂之间最显著的差异在于，口腔贴片的设计是将药物在相对长的时间段，诸如30分钟或更长时间释放到口腔中，粘附在口腔某点上，从而药物可沿着贴片的边达到高的浓度，并且在口腔中保持单项，从而在口腔中一时不会扩散到多个位置。

几十年来，一直已知甘草(Glycyrrhiza)根包括能加速治愈胃溃疡的成分。甘草根中何种成分发挥作用还知之甚少。甘草酸(glycyrrhizicacid)在体内水解为甘草次酸(glycyrrhetenic acid)，已知导致显著的生理作用，包括血压升高。当这些酸通过诸如美国专利3,046,195中所述的方法降低后，所得的解甘草甜素的甘草(de-glycyrrhizinatedLicorice)(DGL)对治疗胃溃疡仍然有效。最近发现，绝大多数胃溃疡由称作幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori)的细菌引起，因此采用药物抗生素可治疗大多数胃溃疡。这说明甘草根提取物中的活性成分是杀菌剂，其干扰幽门螺旋杆菌或干扰胃组织与该菌的相互作用。

为了治疗胃溃疡，粉剂DGL有时以明胶胶囊的形式吞咽。然而，测试已显示DGL如果在吞咽前与唾液混合会更有效。因此，已开发了可咀嚼的DGL片剂和锭剂。将DGL粉末压缩成片剂或锭剂形式，当其咀嚼时快速破碎成粉末团或膏团。即使不咀嚼，当其与唾液接触时，也快速溶解成膏团并与唾液混合。将所有这些DGL片剂和锭剂设计成咀嚼的形式，并把所得膏吞咽。未知把甘草根提取物制成口腔贴片。

印度医生通过临床试验已经确定，当DGL的水每天若干次来回漱口时，DGL对于加速治愈口腔溃疡也是有效的。Das SK，Gulati AK，Singh VP；口腔溃疡中的解甘草甜素的甘草(De-glycyrrhizinated licoricein aphthous Ulcers)；J Assoc Physicians India，1989；37：647。DGL还快速缓解口腔溃疡的疼痛而不使周围组织麻木。

其他医生(Weil)已报道利用由蜜蜂制成的蜂胶成功地加速治愈口腔溃疡，所述蜂胶据认为具有杀菌效果。

正如在标准药物参考文献中所报道的，局部施用诸如四环素或青霉素的药物抗生素已经显示，当以液体形式每天数次来回漱口时，可加速治愈口腔溃疡。此外，抗生素可以粉剂、膏剂或粘性液体凝胶的形式每天数次施用到口腔溃疡上，或者可以快速溶解成液体或膏体的片剂或药片形式放置到口腔中，正如由Hau在美国专利6,248,718中所公开的那样。除了四环素和青霉素以外，其他诸如阿莫西林(amoxicillin)的抗生素当以同样方式局部施用时也显示有效。其他已被报道的局部施用时可加速口腔溃疡治愈的产品包括诸如过氧化氢、碳酰二胺过氧化物、洗必太葡糖酸盐的抗菌剂，以及在至少一种研究中的抗组胺剂苯海拉明(diphenhydramine)。

诸如皮质激素的抗炎性药物可减轻口腔溃疡的严重性但不加速治愈。

发明概述