[发明专利]一种盐酸椒苯酮胺冻干粉针剂及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种盐酸椒苯酮胺冻干粉针剂及其制备方法和用途。本发明也涉及盐酸椒苯酮胺冻干粉针剂用于哺乳类动物包括人的心力衰竭的治疗和/或心肌保护治疗。这里定义的治疗指预防和治疗。盐酸椒苯酮胺冻干粉针剂也称注射用盐酸椒苯酮胺。

背景技术

心力衰竭是心血管病的终末阶段，死亡率高，心肌梗死和心肌再灌注损伤是导致心力衰竭的重要原因。国内外的实验研究表明钙拮抗剂与自由基清除有治疗心肌梗死和对抗再灌注损伤的作用。然而，大多数钙拮抗剂抑制心肌收缩，降低心脏功能，临床作用受到限制，自由基清除剂对心脏功能没有直接的影响，其临床效果尚未被确认。

心力衰竭的治疗原则是强心，扩血管和利尿。强心药通过增强心肌收缩力，提高心排出量，保持心脑肾等重要器官的供血；扩血管药和利尿剂通过减低心脏负荷，保护心脏功能。然而，强心甙、儿茶酚胺、磷酸二酯酶抑制剂(PDEI)等各类型强心药的毒副反应较大，因为它们主要通过增加细胞内钙离子浓度，达到增强心肌收缩力的效应，存在致心律失常的危险性，易导致细胞内钙超载。利尿剂曾作为首选药用于心衰，但是易引起电解质紊乱等副作用。近代的研究发现血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)有治疗充血性心力衰竭，对抗心肌缺血和再灌注损伤的作用，其远期效果尚待观察。

心血管化学创新药盐酸椒苯酮胺(piperphentonamine，PPTA)的药效研究显示其具有良好的保护受损心肌、增强心脏功能并降低心肌耗氧量的双重作用；它增加收缩蛋白对Ca²⁺的敏感性，而不增加心肌细胞内[Ca²⁺]，甚至有抗Ca²⁺超载作用，无致心律失常的危险性；代谢快，不蓄积；是钙增敏剂类强心药及心肌保护剂，目前国内外尚无相同的药物。盐酸椒苯酮胺的化学结构与2000年芬兰Orion公司上市的世界第一个钙增敏剂类强心药levosimendan(Simdax)化学结构完全不同。系统的毒理研究结果表明盐酸椒苯酮胺毒性低，治疗指数高。盐酸椒苯酮胺合成原料易得，工艺简单，生产“三废”易处理，生产成本低；原料稳定性好，固体原料在常温下易保存。剂型为冻干粉针剂型。

申请号为02125318.8，发明名称为“椒苯酮胺、椒苯酮胺盐及其制备方法”的中国专利公开了化合物椒苯酮胺及椒苯酮胺盐及其制备方法，并提到了合成的盐酸椒苯酮胺纯度高、毒副作用低、有可能发展成为治疗心力衰竭、对抗缺血和再灌注损伤的新药。

申请号为02125316.1，发明名称为“椒苯酮胺或其盐用作治疗心血管疾病药物的应用”的中国专利公开了椒苯酮胺或其药学上可接受的盐可以制成水剂、粉针、片剂或胶囊，分别采用静脉注射、肌肉注射或口服的方法，用量为0.1-1.0mg/kg。但是这两篇专利都没有具体说明盐酸椒苯酮胺冻干粉针剂的组成及其制备所述的盐酸椒苯酮胺冻干粉针剂的方法，也没有具体说明注射用盐酸椒苯酮胺冻干粉针剂的用途。

申请号为03141625.X的中国专利公开了美他多辛冻干粉针剂及其制备方法，它采用了冻干过程中药液的多段冻干的方法。它是在温度最低点-30-70℃，保持2-10小时，升温段温度升温到最高点0-70℃下，保持1-15小时。采用的冻干最低点和最高点的温度范围大，不易控制，而且最低温度和最高温度之间的温差大，对冻干设备的要求高。

发明内容

本发明的目的在于提供一种溶解性好、稳定性好、保存期长的盐酸椒苯酮胺冻干粉针剂，它可作为一种疗效确切，毒副作用小，既能保护缺血心肌，又能改善心功能的新型强心药，可用于抗心力衰竭及心内、外科心肌保护。

本发明的另一目的在于提供一种盐酸椒苯酮胺冻干粉针剂的制备方法，冻干后其外形良好，并且复溶药物溶解度、澄清度和颜色均可，即稳定性好、保存期长的盐酸椒苯酮胺冻干粉针剂。

基于以上目的，本发明提供了一种盐酸椒苯酮胺冻干粉针剂，由以下组分经过冷冻干燥制得：pH＝1.5-5.5的注射用水400-600份，1份盐酸椒苯酮胺，2.5-30份赋形剂。

其中的赋形剂为甘露醇、乳糖、蔗糖或右旋糖酐、聚乙二醇、泊洛沙姆、甘氨酸中的一种，所述的注射用水用酸性溶液调整pH值，优选pH＝2.0-3.0。

赋形剂右旋糖酐分子量为5000-40000，优选右旋糖酐20；聚乙二醇的分子量为1000-6000，优选PEG4000；所述的酸性溶液为盐酸溶液、磷酸盐缓冲液或醋酸盐缓冲液中的一种。

优选的赋形剂为5-20份。

更优选的赋形剂为10-20份甘露醇，最优选10份甘露醇。