[发明专利]具有抗炎活性的大环内酯化合物

说明书

发明简述

本发明涉及具有抗炎活性的大环内酯类，更具体地，涉及具有抗 炎活性的3’-酰胺酮内酯、其药学可接受的盐，以及包含它们作为活 性成分的药物组合物。众所周知，各种抗生素，特别是基于红霉素的 14个原子的大环内酯类除了其抗菌活性之外还具有抗炎性质[Clin. Immunother.，(1996)，6，454-464]。

红霉素是一种天然的大环内酯(The Merck Index，第13版，No 3714，第654页)，其在治疗由革兰氏阳性细菌、一些革兰氏阴性细菌 或支原体(micoplasms)引起的感染方面表现出非常广泛的临床用途。

科研界的兴趣新近转回到红霉素及衍生物的免疫调节和抗炎活性 上[Journal of Antimicrobial Chemotherapy，(1998)，41，Suppl. B，37-46]。

已经发现大环内酯类在治疗例如全细支气管炎 (panbronchiolitis)[Thorax，(1997)，52，915-918]、支气管哮喘 [Chest，(1991)，99，670-673]和囊性纤维化[The Lancet，(1998)， 351，420]的炎性病理症状方面是有效的。

发现大环内酯类的体外活性在调节许多免疫系统细胞例如嗜中性 白细胞[The Journal of Immunology，(1997)，159，3395-4005]和T 淋巴细胞[Life Sciences，(1992)，51，PL 231-236]的代谢功能以 及在调节炎症介体例如白细胞介素-8(IL8)[Am.J.Respir.Crit. Care Med.，(1997)，156，266-271]或白细胞介素-5(IL-5)[专利申 请EP 0 775 489和EP 0 771 564，都在Taisho Pharmaceutical Co.， Ltd名下]方面尤其有效。

嗜中性白细胞特别地是在炎性反应的初期在感染位置或组织损害 位置招募的第一个细胞系。

嗜中性白细胞在炎性组织中的非生理学的积聚、它们的活化、以 及随后释放蛋白酶类和活性氧代谢物的产生增加都是一些形式的炎性 反应的特征，所述炎性反应最经常是恶化为病理学病况。

因此，尽管嗜中性白细胞在免疫防御和炎性过程方面是必需的， 但是众所周知，它们与由大多数慢性炎性病况和缺血再灌注损伤衍生 的病理学(Inflamation and fever；Viera‘Stvrtinovà，Jan Jakubovsky和Ivan Hùlin；Academic Electronic Press，1995)有 关。

所述论文公开了，对于一些病理学而言，证实了嗜中性白细胞的 功能性减弱在所述病理学的产生和/或发展过程中的影响，在提及的病 理学中包括动脉粥样硬化、缺血再灌注损害、类风湿性关节炎、银屑 病、血管炎和自身免疫性肾小球肾炎、克罗恩氏病和慢性的肺的炎症 例如ARDS(成人呼吸窘迫综合征)。

COPD(慢性阻塞性肺病)是一种慢性病理学，其特征为炎症和由活 化的嗜中性白细胞的大量存在并且随后释放金属蛋白酶以及氧自由基 产生增加引起肺组织的渐进破坏[Am.J.Respir.Crit.Care Med.， 1996，153，530-534][Chest，2000，117(2 Suppl.)，10S-14S]。

对哮喘个体给予大环内酯类，由于它们与吞噬细胞(特别是嗜中性 白细胞)的抗氧化和抗炎的相互作用引起分泌过多和支气管高敏感性 的降低；这种相互作用被认为是阻止与支气管哮喘的发病机理有关的 许多生物活性脂质发挥其促炎症性的使膜不稳定化的活性 (Inflammation，Vol.20，No.6，1996)。

使用低剂量红霉素的长时间段治疗据称在哮喘患病者的情况中有 效降低支气管的高敏感性(Miyatake H.等人，Chest，1991，99， 670-673前面已经引用过)。

在另一项研究中已经证实，在COPD患病者的情况中，相同的治疗 可以显著降低由急性呼吸道感染引起的病情恶化的频率和风险(CHEST 2001，120，730-733)。

所得到的结果不是可归因于大环内酯类的抗生素活性，而是归因 于对炎症性细胞因子的表达和释放的抑制。