[发明专利]手性2-羟甲基-1,4-苯并二噁烷化合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备手性1，4-苯并二噁烷化合物的方法。更具体地说， 本发明涉及制备手性2-羟甲基-1，4-苯并二噁烷(2-hydroxymethyl-1，4- benzodioxane)化合物的方法。

背景技术

1，4-苯并二噁烷及其衍生物是合成α-或β-肾上腺素受体拮抗剂，一种精 神性神经病药物的有用中间体。特别地，2-羟甲基-1，4-苯并二噁烷是合成多 沙唑嗪的有用中间体。多沙唑嗪是一种用于治疗高血压的化合物(美国专利 第4188390号)，其通常是以甲磺酸(±)多沙唑嗪的形式出售(Pfizer，商 标名“Cardular”)。

多沙唑嗪具有一个手性中心并且可能以(R)异构体或者(S)异构体存 在。在这两种异构体中，已知(S)异构体与外消旋体或者(R)异构体相比 在治疗高血压时更有效，这是由于其较少的副作用，例如嗜睡、头晕等。(美 国专利第5510352号)。(S)多沙唑嗪可以很容易地从(R)-2-羟甲基-1，4- 苯并二噁烷起始原料制备。具体来说，将(R)-2-羟甲基-1，4-苯并二噁烷氧 化，以提供(S)-1，4-苯并二噁烷-2-羧酸，后者与哌嗪反应得到(S)-N-((1，4- 苯并二噁烷)-2-羰基)哌嗪。此后，得到的产物与4-氨基-2-氯-6，7-二甲氧 基喹唑啉反应，得到(S)-多沙唑嗪或其酸加合盐。如果必须的话，(S)- 多沙唑嗪或其酸加合盐可以与甲磺酸反应以得到甲磺酸(S)多沙唑嗪。

这种手性药物需要高光学纯度地制备，以呈现较好的效用。为了生产高 光学纯度的药物，必须要高纯度的制备起始原料2-羟甲基-1，4-苯并二噁烷。 已知有下面的方法用于制备外消旋体或者手性的1，4-苯并二噁烷化合物。

该化合物的制备是通过邻苯二酚衍生物与外消旋的环氧卤丙烷在无机 强碱(氢化钠、丁醇钠或者氨基化锂)的存在下反应，导致原位(当场)的 环氧化物开环和环化(美国专利第4595767号)，或者是邻苯二酚衍生物与 手性缩水甘油对硝基苯磺酸酯在氟化物盐存在下或者在与碱金属/碱土金属 的盐联用的情况下反应(日本公开专利第2001-316385号)。前者由于使用 了强碱并且在反应过程中发生外消旋化而具有低的选择性。因此，尽管该方 法可以用于制备外消旋体，但是不足以用来高光学纯度地制备手性的1，4-苯 并二噁烷化合物。后者由于必须使用昂贵的试剂例如氟化铯而面临着低价位 竞争性的问题。尤其是，当用于大规模生产时，含氟废物对环境是有害的， 增加处理成本。

已经知道1，4-苯并二噁烷或其衍生物是在选择性地保护邻苯二酚的两个 羟基中的一个之后制备的。例如，有人报道了一种制备手性1，4-苯并二噁烷 衍生物的方法，包括使单保护的邻苯二酚衍生物与一种手性的缩水甘油衍生 物或者一种手性的甘油醇缩丙酮(丙酮缩甘油)衍生物在碳酸钠和催化量的 四丁基硫酸氢铵的存在下反应，接着去保护和环化(美国专利第5948909号； TetrahedronLett.1988，vol.29，P3671)。然而，手性的缩水甘油衍生物和手性 的甘油醇缩丙酮衍生物是昂贵的化合物，并且最终产物，手性的1，4-苯并二 噁烷衍生物的光学纯度超不过98％，它不足于用作制备手性药物的中间体。

有人报道了一种制备1，4-苯并二噁烷衍生物的方法，包括使一种用苄基 保护的邻苯二酚衍生物与手性的3-卤代-1，2-丙二醇在氢化钠存在下反应，接 着与碳酸二甲酯反应，以提供一种碳酸酯化合物，用Pd/C催化剂除去苄基 以及在氢氧化钠存在下进行环化(韩国专利第504522d号)。作为类似的方 法，还有人报道了制备1，4-苯并二噁烷衍生物的方法，包括使被保护的邻苯 二酚衍生物与手性的3-卤代-1，2-丙二醇在氢化钠存在下反应，使得到的化合 物与苯磺酰氯衍生物反应，以及用氢化钠进行环化(欧洲专利第1553095号)。 但是，这些方法需要被保护的邻苯二酚作为起始原料，所以基本上需要保护 和去保护反应。这样，反应操作就变得复杂。此外，由于使用了贵的手性3- 氯-1，2-丙二醇，它们也是不经济的。