[发明专利]带有正电荷的水溶性阿司匹林前药

说明书

技术领域

本发明涉及阿司匹林或其类似物的带有正电荷，且水溶性的前药及其在治疗人或动物中 任何阿司匹林可治疗状态上的应用。尤其是，本发明是为了克服使用水杨酸类药物所带来的 副作用。这些前药可以口服或外用。

技术背景

1853年乙酰水杨酸（阿司匹林）被人工合成，并于1899年被首次应用于医药。从那以后， 多种水杨酸衍生物被合成出来并经过药效评估，然而只有相对少数衍生物被成功应用于医疗 用途。阿司匹林具有退烧、止痛和抗炎的作用。因为水杨酸可以促进尿酸的排泄，它们也被 用于治疗痛风。阿司匹林还可以抑制血小板聚集，其中血小板聚集可能导致心脏病发作和中 风[C.H.Hennekens，et al.，N.Engl.J.Med.，321，129（1989）；T.A.Gossel，U.S.Pharmacist， February，1988，p.34.]。阿司匹林还可预防结肠癌[M.J.Thun，et al.，N.Engl.J.Med.，325， 1393（1991）]。因而，阿司匹林在治疗用途上是非常有价值的，同时其新的价值还在不断地 被发现。”PDR Generics”（PDR Generics，1996，second edition，Medical Economics，Montvale， New Jersey，pg243）列举了阿司匹林很多的医药用途。阿司匹林也被用于长期缓解治疗轻度 到中度的疼痛、关节炎和其它炎症状态。阿司匹林可以单独或作为一种辅助药治疗川崎综合 症、术后引起的血栓和不稳定心绞痛。阿司匹林还可用于儿童急性肠胃炎中，减少粪便量， 增加体重，或作为一种辅助药用于预防主动脉-冠状动脉-旁路移植术闭塞，和用于预防慢性 动脉纤维化的血栓性并发症。它也可以作为一种辅助药用于减少颈动脉内膜切除术后的血小 板聚集，用于减少白内障形成，用于预防冠状动脉血管形成术后血管狭窄复发，以及用于提 高多发脑梗死性痴呆病人的认知能力和脑的血流量。阿司匹林作为一种辅助药被用在糖尿病 和糖尿病导致的并发症中降低血糖，以及减少心血管疾病引起的死亡率和总的死亡率。糖尿 病并发症包括糖尿病视网膜病、渐进性坏死的溃疡、糖尿病蛋白尿症。阿司匹林可以降低血 液透析引起的血栓症的发生率，减少肾脏功能衰退以及I-型膜增殖性血管球性肾炎的晚期肾 病发病率，并减缓外周堵塞性动脉疾病的进展。阿司匹林用于预防结肠癌，直肠癌和心脏膜 修复术后病人的动脉血栓并发症。阿司匹林还可以降低怀孕导致的高血压和高危妇女的先兆 子痫血毒症的发病率。

然而，服用水杨酸会带来许多副作用，最主要的有肠胃不适像消化不良、胃与十二指肠 出血、胃溃疡和胃炎。尽管研究人员一直在努力寻找“更好的”阿司匹林，然而一直没有发 现更好的产品。阿司匹林在水里的溶解性很低，口服后会长时间停留在肠胃中，对胃粘膜细 胞造成伤害。含有碱性氨基酸的邻乙酰水杨酸稳定盐已被研究应用于药物中，（Franckowiak， et al.，U.S.Pat.No.6，773，724），但是由于胃液pH值为1-3，这些盐会被酸化成乙酰水杨 酸。烷基或芳基取代的乙酰水杨酸酯，如乙酰水杨酸甲酯、乙酯、烯丙酯、苄酯已被合成和 研究（Boghosian，et al.，U.S.Pat.No.4，244，948）。Guttag合成了水杨酸更高级的脂肪酸 的衍生物及其盐并用于治疗阿司匹林可治疗的疾病（Guttag，U.S.Pat.No.5，760，261）。水 杨酸的2-甲氧基苯酚酯被合成并进行药学评价（Nicolini，U.S.Pat.No.4，743，704）。