[发明专利]对于具有水中良好溶解性的活性成分具有受控的活性成分释放性的药物组合物

说明书

发明领域

本发明涉及对于具有水中良好溶解性的活性成分具有受控的活性 成分释放性的药物组合物领域。

背景技术

EP-A0463877记载了具有延缓的活性成分释放性的药物组合物， 其由含有药物活性成分的核和单层的包衣膜组成，所述的包衣膜含有 拒水的盐和不溶于水的由丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酰 氧乙基三甲基氯化铵形成的共聚物。所述拒水的盐可以是例如Ca-或 Mg-硬脂酸盐。得到了S形释放曲线。

EP-A0225085、EP-A0122077和EP-A0123470记载了有机酸在药剂 核中的应用，在所述的药剂核上设置由有机溶液制成的不同的包衣。 得到基本上S形的释放特性。EP-A0436370记载了具有延缓的活性成 分释放性的药物组合物，其由含有药物活性成分和无机酸的核与外包 衣膜组成，所述包衣膜通过含水喷涂施加上并且是一种由丙烯酸乙酯、 甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵形成的共聚物。其 中，同样得到了S形的释放曲线。

EP1117387B1记载了类似于EP-A0436370的体系。

基本的区别在于使用盐形式的有机酸，由此特别能够有利地影响 迟滞阶段的持续时间以及S形释放曲线的斜率。作为可能的加工助剂 提及的，特别是经研磨的硅酸和成孔剂。

发明任务

对于许多药物剂型或活性成分而言，有治疗意义的是S形释放特 性，其具有延缓的活性成分释放性的起始阶段(迟滞阶段)、随后的 主释放阶段(脉冲阶段(Pulse-Phase))和释尽阶段(Auslaufphase)。 通常，在迟滞阶段内应进行尽可能低的活性成分释放性，在随后的脉 冲阶段内应进行尽可能快的活性成分释放性。该目的部分地通过 EP-A0436370和EP1117387B1的技术教导来实现。在EP1117387B1中 首先以乙酸钠获得良好的结果。但是存在着不断的改善需求。本发明 任务在于，进一步改进由EP-A0436370和EP1117387B1公开的具有S 形活性成分释放性的药物制剂，以更接近上述目的。

该任务通过含有如下成分的药物制剂来解决：

a)含有活性成分和有机酸和/或有机酸的盐的核

b)包裹核的包衣，其含有由具有不超过15重量％的阳离子或阴 离子基团的(甲基)丙烯酸酯共聚物组成的聚合物组分，并且其含有 至少60重量％的如后所述的(甲基)丙烯酸酯共聚物，即该共聚物由 93至98重量％丙烯酸或甲基丙烯酸的C₁至C₄-烷基酯和7至2重量％ 在烷基残基中具有季铵基团的(甲基)丙烯酸酯单体的经自由基聚合 的单元组成，

其特征在于，

所述活性成分具有20℃下至少10g/l的水溶性和所述包衣含有平 均粒径在1至50μm范围内的二氧化硅颗粒。

发明详述

核(a)

在最简情形下，核可以只是由活性成分和有机酸和/或有机酸的盐 组成，通常其还含有载体如球丸(Nonpareill)，和药物助剂如高分 散的硅酸或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。

核(a)可以例如由以下组成：

·以核重量计，其量为97.5至2.5、优选80至5重量％的活性 成分

·以核重量计，其量为2.5至97.5重量、优选5至80、特别是 10至50重量％的有机酸和/或有机酸的一种或多种盐

·任选地，以核重量计，其量为0-95、优选10至50重量％的药 物助剂

·任选地，具有占核重量的份额为0至95、优选10至50重量％ 的载体。

所述的核可以例如通过直接压制、挤出和随后的圆粒化 (Ausrundung)、潮湿或干燥的造粒或者直接的制丸(例如在盘上) 或者通过将粉末粘结(粉末层覆)到不含活性成分的球粒(球丸)或 含活性成分的颗粒上而制得。

除了活性成分之外还含有的药物助剂可以是例如粘结剂如纤维素 和它们的衍生物、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、明胶、(甲基)丙烯酸酯、 淀粉和它们的衍生物或糖。

核可以是均匀的或者具有层状结构，其中，活性成分优选存在于 较外的层中。特别优选使有机酸和/或有机酸的盐构成核的较外层。

有机酸