[发明专利]含有对水分敏感的药物和第二药物的组合的稳定制剂及其制造方法

说明书

发明领域

本发明涉及含有对水分敏感的活性药物成分(药物)(特别是血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂，比如西拉普利)和第二药物(比如双氢氯噻嗪)的组合作为活性成分的稳定药物组合物，和制备所述稳定的药物组合物的方法。

发明背景

西拉普利表观上是一种血管紧张素转化酶(＂ACE＂)抑制剂，该酶通过抑制血管紧张素转化酶抑制血管紧张素I形成血管紧张素II。在化学上，西拉普利被报道为(1S，9S)-9-[(S)-1-乙氧羰基-3-苯基丙氨基]-10-氧代全氢哒嗪并[1，2-a][1，2]二氮-1-羧酸，并且认为在美国专利No.4,512,924中被公开。西拉普利已经处方用于治疗患有高血压的患者。西拉普利具有以下一般式：

双氢氯噻嗪在表观上是一种利尿剂和抗高血压剂。在化学上，双氢氯噻嗪，氯噻嗪的3，4-二氢衍生物，被报道为6-氯-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻嗪-7-磺酰胺1，1-二氧化物，并且具有以下一般式。

双氢氯噻嗪被证实为与充血性心力衰竭、肝硬化和皮质类固醇激素治疗学相关的浮肿辅助治疗。还发现它可以用于由于多种肾功能障碍形式(比如肾病综合症、急性肾小球肾炎和慢性肾衰竭)导致的浮肿中。此外，双氢氯噻嗪被证实可以作为单独治疗剂用于高血压的处理中或者在更严重的高血压形式中增强其它抗高血压药的有效性。

对于可接受的药物组合物，需要满足的一个条件是它必须是稳定的。在组合物制造至由患者使用期间，稳定的药物组合物不能表现出活性药物成分的显著分解。西拉普利和多种其它药物具有不稳定的问题，因为这些活性药物成分在水/水份存在下迅速分解。因此，所述活性药物成分(药物)被描述为水分-敏感药物。

已知片剂混合物在制片之前可以干法混合、干燥粒化或者湿式粒化。工艺步骤(干法混合、干式粒化、湿式粒化或者其它粒化方法)的选择取决于药物和选择的赋形剂的性能。通常，认为干式制造工艺对于水分-敏感药物是优选的。

为了改善对水分敏感的药物的稳定性，可以将水净化化合物结合到片剂基体中。一种所述的水净化化合物为结合剂Copovidone(共聚维酮)(Plasdone )，该结合剂对于对水分敏感的药物是特别推荐的。然而，在干式粒化工艺中使用该物质配制西拉普利片剂的尝试几乎没有获得成功。在所述西拉普利片剂中，活性药物成分的降解是明显的。

湿式-粒化工艺并不认为适于对水分敏感的药物，因为这些工艺的本质就可以包括水/水份的存在。然而，如2006年6月2日提交的共同未决美国申请11/446,336中所述，利用含有对水分敏感的药物和比如共聚维酮的结合剂的组合物或者制剂，可以实现最佳的稳定性结果，其中所述制剂/组合物利用湿式粒化方法制备，包括进行润湿和然后在高温下干燥组合物。

所述对水分敏感的活性药物成分(活性药物物质)的药物组合物可以在组合的药物组合物中含有一种或者多种另外的药物物质。所述组合的药物组合物可以提供增强的治疗有效性或者在改善一种所述对水分敏感的活性药物成分的不期望的副作用的同时提供治疗作用。然而，在一种组合物中，活性药物成分的组合需要药物成分相容，例如在活性、副作用和有效性方面。

双氢氯噻嗪(HCTZ)可以用于与其它抗高血压剂组合使用。此外，用于高血压治疗中的药物组合物可以包括双氢氯噻嗪和抗高血压药的组合。此外，HCTZ与对水分敏感的活性药物成分西拉普利相容，可以包含在组合药物组合物中。然而，利用合并的活性成分的单一湿式粒化工艺制备的含有对水分敏感的药物物质和第二药物物质的药物组合物表现为不稳定的药物组合物，而是会显示出西拉普利的降解。

惊人地，如果将制备组合药物组合物的湿式粒化工艺分成至少两个步骤，其中在对水分敏感的药物物质(优选西拉普利)的湿式粒化完成之后，将第二药物物质(优选双氢氯噻嗪(HCTZ))加入到湿式颗粒中，最佳的稳定性结果可以得到实现。

发明概述

本发明提供了西拉普利和双氢氯噻嗪(HCTZ)组合的稳定药物组合物，和它们的制备方法。

在一方面中，本发明提供了稳定的药物组合物，包含；

a)对水分敏感的活性药物成分；和

b)第二活性药物成分；

其中对水分敏感的活性药物成分首先用在至少一种工艺溶剂中的至少一种药物赋形剂的溶液进行湿式粒化，然后用第二活性药物成分进行粒化。优选至少一种赋形剂为结合剂。

在另一方面中，本发明提供了制备含有湿式粒化的对水分敏感的活性药物成分和第二活性药物成分的组合粒状组合物的方法，包括以下步骤