[发明专利]包含抗氧化剂的稳定的奥氮平制剂

说明书

技术领域

本发明涉及包含抗氧化剂而不含内包衣(subcoating)的稳定的奥氮平制剂。通过选择合适的赋形剂和生产技术制备稳定的奥氮平制剂。

背景技术

被称为奥氮平的化合物2-甲基-4-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂是属于噻吩并苯并二氮杂衍生物的抗精神病药物。其分子量为312.24。其是黄色结晶固体，几乎不溶于水、微溶于甲醇、可溶于氯仿且易溶于二甲基甲酰胺。

在口服给药后，奥氮平被良好地吸收，并在约6小时内达到峰浓度。在到达体循环(systemic circulation)之前，其被首过代谢大量清除，约40％的剂量被代谢。

在临床剂量范围内，奥氮平显示出线性的动力学。其半衰期范围为21至54小时，表观血浆清除率为12至47L/小时。

每日一次给药奥氮平使得在约一周内得到稳态浓度，其约为单次剂量给药后的浓度的两倍。

奥氮平广泛地分布在整个身体内，分布体积为约1000ml。在7至1100ng/ml的浓度范围内，93％的奥氮平与血浆蛋白结合。

已知由于奥氮平对光和潮湿敏感，因此其配制存在一些困难。

例如，在US 2005288276中，通过使用直接压制获得稳定的药物制剂。与奥氮平相关的稳定性问题之一是活性物质的变色。他们认为变色是由奥氮平水合物导致。为了避免该问题，他们优选不使用溶剂来制备制剂。

在WO 2005009407中，通过用称为乳糖或甘露醇的常规使用的赋形剂将奥氮平包衣从而获得对变色稳定的药物制剂。

在US 6190698中，使用奥氮平的最稳定的无水形式II型奥氮平。其芯制剂首先用不含聚乙二醇的HPMC包衣进行内包衣。用白色混合物(HPMC-PEG-聚山梨酯80-二氧化钛)将经内包衣的片剂包衣。

在US2001/00232、EP0830858、WO98/13027中，使用HPMC作为包衣剂来稳定化，并与奥氮平一起制粒。在那些专利中，为构成稳定的奥氮平片剂，使用HPMC作为包衣剂是必需的。但是在作为本申请的目的的我们的制剂中不需要HPMC。我们的发明提出了使用丁基羟基茴香醚而不使用HPMC。

在专利WO 2004/089313中，提出获得了某些稳定的奥氮平形式，并在有或没有包衣的奥氮平制剂中使用丁基羟基茴香醚。在该专利中，在稳定的奥氮平形式的制剂中使用丁基羟基茴香醚。为此目的，包衣不是必要条件。然而，我们的发明涉及所有需要包衣的不稳定的奥氮平形式。

为了避免奥氮平的稳定性问题，进行上述提及的多项研究。

发明内容

在药物制剂中，丁基羟基茴香醚被用作抗氧化剂。由于它具有抗氧化剂的功能，因此它可能稳定性差的活性物质的一种解决方案。已知奥氮平是具有变色问题的活性物质。当将奥氮平暴露于空气、潮湿和光时，会出现该变色现象。

出人意料地发现在奥氮平制剂中使用一种或多种抗氧化剂不需要内包衣且具有长期稳定性。所述抗氧化剂优选为丁基羟基茴香醚。其它合适的抗氧化剂包括但不限于丁基羟基甲苯、抗坏血酸、没食子酸丙酯等。

丁基羟基茴香醚是广泛使用的抗氧化剂，其通过防止脂肪酸的氧化变质来获得食品、药物和化妆品的长期保存期限(Sang-Hee Jeong，Byung-Yong Kim，Hwan-Goo Kand，Hyun-Ok Ku，Joon-Hyoung Choo，Effects of ButylatedHydroxyanisole On The Development And Functions Of Reproductive System In Rats，Toxicology 208，2005，第50页，49-62)。

丁基羟基茴香醚是预期防止药物剂型与空气的接触的抗氧化剂。在我们的发明中使用比例为0.011％的丁基羟基茴香醚。由于它在醇中具有良好的溶解性。因此将其溶于醇(95％)中，然后将溶液与蒸馏水混合。最后，得到制粒溶液。

本领域已知，为了达到稳定化，已经使用了大量的纤维素聚合物和增塑剂(Farmacia Practica-Remington，2^nd Spanish Edition，Uteha，Mexico 1965，第505、506和510页)。另一种方法是使用不含增塑剂的包衣的内包衣(EP 0733367)。我们的发明不需要内包衣来稳定制剂中的奥氮平活性成分。

本发明的其它优点是配制方法花费的时间更少。

本发明的制剂涵盖奥氮平的所有形式、多晶型物、盐、溶剂化物等。

实施例