[发明专利]包含湿敏性药物的稳定制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及包含湿敏性药物、特别是血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂如西拉普利作为活性成分的稳定药物组合物，以及制备该稳定药物组合物的方法。

背景技术

西拉普利显然是血管紧张素转化酶(＂ACE＂)抑制剂，其通过抑制血管紧张素转化酶而抑制从血管紧张素I形成血管紧张素II。化学上，据报道西拉普利是(1S，9S)-9-[(S)-1-乙氧羰基-3-苯基丙基氨基]-10-氧代全氢哒嗪并[1，2-a][1，2]二氮杂-1-羧酸并且已知公开在美国专利4,512,924中。西拉普利是治疗高血压患者的处方药。

对于可接受的药物组合物的要求之一是其必须是稳定的。稳定的药物组合物在从组合物制备到其被患者使用之间不发生活性药物成分的实质分解。西拉普利和许多其它药物因为所述活性药物成分在水/湿气存在下迅速降解而存在不稳定性问题。因此这些活性药物成分(药物)可用湿敏性药物表示其特征。

公知的是，在制片之前片剂混合物可经过干法混合、干法造粒或湿法造粒。加工过程，干法混合，干法造粒，湿法造粒或一些其它造粒方法的选择根据药物和所选择赋形剂的性质的不同而异。通常，认为干法制备过程对于湿敏性药物而言是优选的。

为了改善湿敏性药物的稳定性，可在片剂基质中引入清除水的化合物。一个这种清除水的化合物是粘合剂共聚维酮(Copovidone)(Plasdone)，该粘合剂被特别推荐用于湿敏性药物。然而，在干法造粒方法中使用该物质来配制西拉普利片剂的努力几乎不成功。在这种西拉普利片剂中，活性药物成分的降解是明显的。

认为湿法造粒方法不适合湿敏性药物，因为这些方法特有的性质可以包括水/湿气的存在。

令人惊讶地是，本发明人发现包含湿敏性药物和粘合剂例如共聚维酮的组合物或制剂可以获得最好的稳定性结果，其中该制剂/组合物使用湿法造粒方法制备，该方法包括润湿并然后在高温下干燥组合物。

发明概述

本发明提供了稳定的西拉普利组合物及其制备方法。

在本发明的一个方面提供了稳定药物组合物，其包含：

a)湿敏性活性药物成分；和

b)至少一种药物赋形剂，

其中活性药物成分用至少一种药物赋形剂的溶液湿法造粒。优选地，至少一种赋形剂是粘合剂。

在本发明的另一个实施方案中提供了制备包含湿法造粒的湿敏性活性药物成分的颗粒组合物的方法，该方法包括以下步骤：

a)提供湿敏性活性药物成分；

b)将湿敏性活性药物成分与除了粘合剂之外的至少一种可药用赋形剂混合，形成混合物；和

c)使用溶解在一种或多种加工溶剂中的粘合剂赋形剂的溶液对混合物湿法造粒，从而形成颗粒。

本发明还提供了治疗患有疾病的患者的方法，包括对有需要的患者给用治疗有效量的稳定药物组合物，该稳定药物组合物包含湿敏性活性药物成分(优选西拉普利)以及至少一种药物赋形剂，其中活性药物成分用至少一种药物赋形剂的溶液湿法造粒。

附图说明

图1.表示在冷成形的铝罩泡内包装的本发明的各种西拉普利片剂、与干法造粒片剂和市售片剂在稳定性试验期间在55℃下降解的比较。测定了主要的西拉普利降解产物即西拉普利拉的增加。

图2.表示了当比较水基和乙醇基造粒方法时西拉普利片剂的稳定性行为。

图3.表示当比较聚乙烯醇基片剂包衣(Opadry II(85系列)和羟丙基甲基纤维素基片剂包衣时西拉普利片剂的稳定性行为。

发明详述

本文使用的术语“湿敏性活性药物成分”是指在水/湿气存在的条件下迅速降解的活性药物成分。

在一个方面，本发明提供了包含湿敏性活性成分如西拉普利以及至少一种赋形剂的稳定药物组合物，其中至少一种可药用赋形剂是粘合剂。优选地，药物组合物包含至少两种可药用赋形剂。

在本发明的一个实施方案中提供了稳定药物组合物，其包含：a)湿敏性活性药物成分；和b)至少一种药物赋形剂，其中活性药物成分用至少一种药物赋形剂的溶液湿法造粒。优选地，湿敏性活性药物成分是西拉普利且至少一种药物赋形剂是粘合剂。

优选地，湿敏性活性药物成分在组合物中的量为组合物总重量的约0.1％-约25％，更优选约0.5％-约15％。活性药物成分在组合物中的最优选的量为组合物总重量的约0.6％-约2.7％。