[发明专利]用于制备加巴喷丁的方法

说明书

本发明涉及用于制备加巴喷丁(gabapentin)的改进方法。

美国专利4,024,175号和4,087,544号公开了新颖的式A环状氨基酸以 及其药理学上可相容的盐类：

其中R₁为氢原子或低级烷基，而n为4、5或6。

公开于以上美国专利中的化合物对治疗某些脑部疾病是有用的，例 如，这类化合物可被使用来治疗某些型式的癫痫、昏厥发作(faintness attacks)、运动减退及颅脑创伤。此外，这类化合物会引起脑功能的提 高，因此可有效治疗老年病人。特别有价值的是1-(氨甲基)-环己烷乙酸 (加巴喷丁)。

γ-氨基丁酸(GABA)是在哺乳类中枢神经系统(CNS)中所发现的 一种抑制性氨基酸。已被报导的是，CNS中GABA神经传导的官能障碍 可能会促成或甚至导致精神病及神经性疾病，诸如，癫痫、精神分裂症、 帕金森氏病、亨丁顿氏舞蹈症及自主运动异常(Saletu B.，et al， International Journal of Clinical Pharmacology，Therapy and Toxicology.1986； 24：362-373)。加巴喷丁被设计为可穿越血脑障壁的一种GABA类似物。 加巴喷丁被发现具有抗痉剂(anticonvulsant)活性及抗痉挛性 (antispastic)活性且在人类中毒性极低。

美国专利5,132,451、5,319,135、5,362,833、5,091,567、5,068,413、 4,956,473、4,958,044、5,130,455、5,095,148、5,136,091、5,149,870及 5,693,845号公开了制备加巴喷丁的其它方法及中间产物。这类方法需要许 多步骤且在一些情况下不经济地利用大量试剂及有害溶剂。

人们需要一种能更有效率地大规模制备加巴喷丁的改良方法。

发明内容

本发明提供了一种用于制备1-(氨甲基)-环己烷乙酸或其药学上可接受 的盐的一锅法方法(one pot process)，其包含步骤：

以氢氧化钾、氢氧化钠或氢氧化锂来水解1-氰基环己烷乙酸乙酯以形 成1-氰基环己烷乙酸盐；

在催化剂的存在下，原位氢化该1-氰基环己烷乙酸盐以形成1-(氨甲 基)-环己烷乙酸盐；以及

分离1-(氨甲基)-环己烷乙酸。

在本发明的一种实施方式中，该方法是在一水性环境中实施。

在本发明的一种实施方式中，于水解后，该溶液用水不混溶(water immiscible)溶剂洗涤。优选地，该水不混溶溶剂是甲苯或MTBE。

在本发明的一种实施方式中，水解是在约80℃的温度下进行大约3小 时。

水解也可在室温下进行。

在本发明的一种实施方式中，氢化反应是在大约30℃下进行最多达 20小时。优选地，氢化反应进行大约14小时。

在本发明的一种实施方式中，催化剂为雷氏镍(也称作“Raney镍” 或“Rn-Ni”)。

在本发明的另一种实施方式中，溶液被过滤以移除催化剂。

在本发明的另一种实施方式中，该被滤出的催化剂被再次使用。

在本发明的一种实施方式中，产物的分离通过如下完成：

添加弱酸；以及

分离1-(氨甲基)-环己烷乙酸。

优选地，该弱酸为乙酸。

在本发明的一种实施方式中，在添加酸后，该溶液添加加巴喷丁作为 晶种。

优选地，该方法包括在0至10℃下搅拌产物大约4小时的步骤。

在本发明的一种实施方式中，该分离的1-(氨甲基)-环己烷乙酸用醇洗 涤。优选地，该醇为异丙醇(IPA)。

在本发明的一种实施方式中，该1-(氨甲基)-环己烷乙酸被重结晶。

在本发明的一种实施方式中，该1-(氨甲基)-环己烷乙酸被溶解于甲醇 及水中。

在本发明的另一种实施方式中，该1-(氨甲基)-环己烷乙酸被溶解于甲 醇及水中；添加异丙醇；并在真空下蒸馏该溶液。

在本发明的另一种实施方式中，产物用异丙醇洗涤，并在真空下干 燥。

本发明也提供了1-(氨甲基)-环己烷乙酸钾盐化合物。

本发明还提供了乙酸钾含量小于0.01重量％的1-(氨甲基)-环己烷乙 酸。

具体实施方式