[发明专利]作为预防来自心肺外科手术的并发症的凝血酶受体拮抗剂

说明书

背景技术

在美国每年进行约709,000次心肺分流手术(“CPB”)，已使其成 为最经常进行的重大手术。使用CPB的手术包括冠状动脉分流移植手 术(“CABG”)、心血管修复和重置手术、心包和主动脉修复手术。包 括CPB手术的任何程序可包括很大程度上与循环血与分流设备的表面 接触相关的一系列常见危险。该接触可导致凝块形成，可对患者造成 严重中风危险。CABG手术可对患者造成其它危险。

建议对具有显著心动脉的狭窄和阻塞(冠状动脉疾病)的经选择的 患者群进行CABG手术。CABG手术在变窄和阻塞的动脉周围产生新 路径，从而允许足够血流为心肌输送氧和养分。

当动脉粥样硬化斑(动脉的硬化)在供应心脏的动脉的壁中堆积 时，发生冠状动脉疾病。该斑主要由胆固醇构成。动脉粥样硬化过程 引起一个或多个冠状动脉显著变窄。当冠状动脉变窄大于50％至70％ 时，在远离该斑的血供应变得不足以满足运动过程中增加的氧需求。 这些动脉的区域中的心肌变得缺氧(局部缺血)。当血氧供应不能满足 需求时，患者通常经历胸痛(绞痛)。尽管有文献证明缺少足够血和氧 供应，但高达25％患者根本未经历胸痛。这些患者具有“静默的(silent)” 绞痛，且具有与绞痛患者相同的心脏病危险。

当在该斑的上部形成血凝块(血栓)时，动脉完全阻塞，导致心脏 病发作。当动脉变窄超过90％至99％时，患者通常具有恶化型绞痛 (accelerated angina)或自发性绞痛(angina at rest)(不稳定的绞痛)。还可 由于通过经人体自身保护性血凝块溶解系统溶解的血栓所造成的动 脉的间歇性阻塞而发生不稳定的绞痛。

进行CABG手术以减轻药物治疗无效且气囊血管形成术的非良好 候选者的患者中的绞痛。对在多个冠状动脉分支中具有多处变窄(例如 通常可见于具有糖尿病的患者中)的患者而言，CABG手术为理想的。 CABG手术已展示出在以下患者中改进长期存活率:具有左侧主冠状 动脉的显著变窄的患者和具有所有三个主动脉的显著变窄的患者，尤 其为具有心肌泵功能降低的患者。CABG手术可改进具有两个主要动 脉的显著变窄的患者的长期存活率，其中一个主要动脉包括左前降枝 动脉的开始部分。

然而，由于血凝，5％至10％静脉移植物在CABG手术后前两周内 阻塞。通常由于远离移植物的插入位点处的小动脉而在移植物中形成 血凝块，从而导致血流缓慢。另有10％静脉移植物在CABG手术后的 两周至一年之间闭合。已展示使用阿司匹林(aspirin)稀化血液以降低 50％随后的闭合。在第一个五年后当细胞黏附于内衬且繁殖时移植物 变窄，导致形成疤痕组织(内膜纤维化)和实际的动脉粥样硬化。十年 后，仅三分的二的静脉移植物为打开形式，且这些移植物中有一半具 有至少中度窄化。

现有CPB手术引起全身性炎性反应。在CPB过程中，血小板曝露 于非内皮细胞表面，引发活化、凝集和血小板损失。这在紧接的手术 期间(peri-operative period)和手术后过程中促使出血发生率和其相关 继发症增加。其包括对输注血小板、红血球、冷冻沉积品(cryoprecitate) 和/或新鲜冷冻血浆的增加需求以及对手术再探察(surgical re-exploration)的需要。在此程序中不可避免地出血，且因使用外化循 环(externalized circulation)和泵而显著加剧血小板活化(并因此损失)。 通过使用氯吡格雷(clopidogrel)进一步增加出血危险，因此许多外科医 生将延迟CABG五至七天以允许前面的氯吡格雷洗出(依据美国手术 指南和美国卷标)。