[发明专利]药物-聚合物的结合物

说明书

相关申请的交叉引用

根据35U.S.C.§119(e)的规定本申请要求于2005年12月30日递交的 美国临时专利申请系列号No.60/755,459的优先权，其内容在此被引用作为 参考。

背景技术

已经研究了两种主要的药物递送方法可以提高治疗药物分子的药效学和 药物动力学特性。一种是修饰药物分子自身(例如，通过聚乙二醇化)而另一 种是改变药物制剂(例如，通过使用脂质体制剂)。在每种情况下，期望开发 一种能够提供药理学活性延长、副作用降低、患者依从性提高和患者生命质量 提高的药物递送机制。

发明内容

本发明基于一治疗多肽分子可以被偶联至一聚合物分子以形成一具有增 强功效的单个药物体(即，多肽-聚合物的结合物)的观念。

一方面，本发明的特征在于一种多肽-聚合物的结合物，其包括多肽部分、 聚环氧烷部分、将多肽部分与聚环氧烷部分连接的接头(linker)、多肽部分和 该接头间的第一联接；以及聚环氧烷部分和该接头间的第二联接。多肽部分可 以含有人干扰素-α部分(即，保留干扰素-α活性的天然或修饰部分)和1-6 (例如1-4)个在人干扰素-α部分的N-末端的其它氨基酸残基。实例包括 -Ser-Gly-IFN、-Gly-Ser-IFN、-Met-Met-IFN、-Met-His-IFN、-Pro-IFN和 -Gly-Met-IFN，其中IFN是人干扰素-α_2b部分。干扰素-α部分可以在N-末端 包括一半胱氨酸残基。多肽部分也可包括干扰素-β部分或粒细胞集落刺激因 子。聚环氧烷部分可以含有1-20,000C₁-C₈环氧烷重复单元。聚环氧烷部分的 实例包括含有5-10,000个重复单元的聚环氧乙烷部分，例如具有数均分子量 20,000道尔顿的聚环氧乙烷部分。接头可以是C₁-C₈亚烃基、C₁-C₈杂亚烃基、 C₃-C₈环亚烃基、C₃-C₈杂环亚烃基、亚芳基、杂亚芳基、亚芳烷基(aralkylene) 或-Ar-X-(CH₂)_n-，其中Ar可以是亚芳基(例如亚苯基)或杂亚芳基，X可以 是O、S或N(R)，R是H或C₁-C₁₀烷基，和n可以是1-10。第一联接和第二 联接的每个可以独立地是羧酸酯、羰基、碳酸酯、酰胺、氨基甲酸盐、尿素、 醚、硫基、磺酰基、亚磺酰基、氨基、亚氨基、羟基氨基、膦酸酯、或磷酸酯 基团。

上述药物-聚合物的结合物的一个实例是其中mPEG 是甲氧基封端的聚环氧乙烷部分。

聚环氧烷部分指线性、分支或星形部分。其是饱和或不饱和的以及是取代 的或未取代的。聚环氧烷部分的实例包括聚环氧乙烷、聚环氧丙烷、聚环氧异 丙烷、聚环氧丁烷、及其共聚物。其它聚合物例如葡聚糖、聚乙烯醇、聚丙烯 酰胺或碳水化合物基的聚合物也可以用来代替聚环氧烷部分，只要其不是抗原 性的、有毒的或者引发免疫反应。

接头从聚环氧烷部分伸出并促进多肽部分偶联至聚环氧烷部分。

多肽部分可以包括修饰的多肽药物，只要其药学活性中至少一些被保留。 该治疗多肽部分的实例包括在N-末端含有一种或多种其它氨基酸残基的修饰 多肽分子或在其一级蛋白序列中含有对其氨基酸残基一个或多个取代的修饰 多肽分子。

在酶促作用下通过切开多肽部分和接头间的联接或聚环氧烷部分和接头 间的联接可以在体内释放多肽部分(例如，通过水解)。涉及体内切开联接的 酶的实例包括氧化酶(例如，过氧化酶、胺氧化酶或脱氢酶)、还原酶(例如， 酮类还原酶)和水解酶(例如，蛋白酶、酯酶、硫酸酯酶或磷酸酯酶)。无需 从多肽-聚合物结合物上切下治疗多肽部分，本发明的多肽-聚合物结合物也可 以在体内是有效的。