[发明专利]孟鲁司特钠的稳定药物制剂

说明书

相关申请

本申请要求2006年2月9日提交的美国临时申请号60/772,258的权益。

技术领域

本发明涉及稳定的包含孟鲁司特(montelukast)或其盐的药物组合物以及制备该组合物的方法。优选地，所述盐为钠盐。特别地，本发明涉及薄膜包衣片剂形式的药物组合物以及咀嚼片剂。

背景技术

孟鲁司特公知是一种可选的、具有口服活性的白三烯受体拮抗剂，其能抑制半胱氨酰白三烯CysLT₁受体。

孟鲁司特钠的化学名称是[R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫代]甲基]环丙烷乙酸单钠盐。孟鲁司特钠盐可由如下结构通式表示：

在FDA的橙皮书(FDA’s Orange Book)中列出了与孟鲁司特钠有关的美国专利No.5,565,473(“473专利”)。该’473专利详细描述了一大类由化学通式表示的白三烯拮抗剂如“平喘药、抗变应性药、抗炎药和环状保护药剂”。见’473号专利第2栏1.3至第4栏1.4。孟鲁司特为由上述通式表示的众多化合物中的一种。’473号专利还涉及含有由上述通式表示的白三烯类拮抗剂的药学组合物，该组合物还含有药学上可接受的载体。见473号专利的第10、11栏，42-46。

目前，市场上可购得的孟鲁司特钠为Merck公司出售的商品名为的薄膜包衣片剂和咀嚼片剂。据报道，上述薄膜包衣片剂包含孟鲁司特钠和如下非活性成分：微晶纤维素、乳糖单水合物、交联羧甲基纤维素纳、羟丙基纤维素、硬脂酸镁、二氧化钛、氧化铁红、氧化铁黄和卡那巴蜡。据报道，咀嚼片剂包含孟鲁司特钠和如下非活性成分：甘露醇、微晶纤维素、羟丙基纤维素、氧化铁红、交联羧甲基纤维素纳、樱桃香精、阿斯巴甜和硬脂酸镁。参见Physicians′DeskReference，第59版(2005年)，第2141页。

然而，在本领域内仍需要改善孟鲁司特组合物特别是其钠盐组合物的稳定性。

发明内容

本发明的一个实施方案包含药物学组合物，该组合物包含孟鲁司特或其盐以及药学上可接受的赋形剂，该赋形剂选自稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、润湿剂以及助流剂(glidant)中的至少一种，前提是上述药学上可接受的赋形剂不是微晶纤维素，其中所述孟鲁司特包含其相应的亚砜(sulfoxide)，而且在温度约40℃、相对湿度约为75％的条件下储存3个月后，相对于原孟鲁司特初始量，其相应亚砜增加的量不超过1wt％。优选地，在温度约40℃、相对湿度约为75％的条件下储存3个月后，相对于原孟鲁司特初始量，其相应亚砜增加的量不超过0.5wt％。更为优选地，在温度40℃、相对湿度约为75％的条件下储存3个月后，相对于原孟鲁司特初始量，其相应亚砜增加的量不超过0.3wt％。最为优选地，在温度约40℃、相对湿度约为75％的条件下储存3个月后，相对于原孟鲁司特初始量，其相应亚砜增加的量不超过0.1wt％。

在本发明的另一实施方案中，上述药物学组合物包含孟鲁司特钠。

在本发明的另一实施方案中，制备所述药物组合物后即刻测量时，在该药物组合物中相应亚砜的量不超过孟鲁司特初始剂量的0.2wt％。

在本发明的另一实施方案中，本发明所述的稳定组合物包含固态药物剂型。优选地，该固态药物剂型为薄膜包衣片剂或咀嚼片剂。

薄膜包衣片剂可以包含所述药物组合物和包衣剂，条件是该包衣剂不是微晶纤维素。优选地，所述薄膜包衣片剂包含孟鲁司特钠、乳糖单水合物、羟丙基纤维素、淀粉、羟乙酸淀粉钠、硬脂酸镁和包衣。该包衣可以由市售的用于制备包衣悬浮物如的粉末混合物制得。(由Colorcon出售)含有羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(hypromellose)、二氧化钛和氧化铁。更为优选地，上述薄膜包衣片剂包含约5wt％孟鲁司特钠、约62wt％乳糖、约2wt％羟丙基纤维素、约18wt％淀粉、约9wt％羟乙酸淀粉钠、约1wt％硬脂酸镁和约3wt％本领域的技术人员知道所述包衣可以由各成分制备得到，而无需购买预混合的制剂来制备。