[发明专利]用于生物粘附到外阴阴道表面的递药系统

说明书

发明领域

本发明涉及适合于至少两种活性剂的组合的阴道递送的药物组合 物。本发明进一步涉及这类组合物在具有外阴阴道系统疾患的女性中 的治疗应用，其中所述疾患为这类活性剂组合的用药指征。

发明背景

在许多影响女性患者下部泌尿生殖道或外阴阴道系统的疾患(包 括病症，疾病和综合征)中证实了涉及两种或多种活性剂的联合疗法。 在一种方案中，这类疾患可以具有多因素的病因学，其中具有不同作 用方式的活性剂可以解决一种以上主要原因。在另一种方案中，疾患 可以具有单一主要原因，但可用缓解症状的一种活性剂和攻击主要原 因的另一种活性剂治疗。在另一种方案中，患者表现出两种或多种疾 患，它们在其病因学方面或多或少彼此独立，而当彼此重叠时，可以 对患者健康造成超过单独疾患的严重攻击。在另一种方案中，存在的 第一疾患可以增加患者对第二疾患的易感性，并且证实联合疗法可治 疗第一疾患，同时预防或降低第二疾患的风险度。本领域技术人员易 于想像出显示出两种或多种药物的组合的另一种方案。

可以对联合疗法产生反应的例证性和所有非常常见的疾患为感染 性阴道炎。感染性阴道炎覆盖涉及阴道微生物感染和与之相关的有时 扩展到外阴的炎症的一定范围的疾患。它在美国一年在临床医师诊室 就医者中估计占1500万，并且特别是对念珠菌属感染利用非处方药疗 法，许多额外的病例在没有专业诊断下进行医疗。

阴道炎涉及的感染病原体包括：

(a)真菌，更具体地说是酵母，尤其是假丝酵母属的种类(Candida spp.)，包括白色假丝酵母(C.albicans)，杜氏假丝酵母(C. dubliniensis)，光滑假丝酵母(C.glabrata)，乳酒假丝酵母(C. kefyr)，克鲁斯氏假丝酵母(C.krusei)，葡萄牙假丝酵母(C. lusitaniae)，新生隐球菌(C.neoformans)，近平滑假丝酵母(C. parasilopsis)和热带假丝酵母(C.tropicalis)中的一种或多种， 其中最常见的是白色假丝酵母；

(b)细菌，通常为各个种类，包括拟杆菌属的种类(Bacteroides spp.)，阴道加德纳氏菌(Gardnerella vaginalis)，活动弯曲杆菌 属的种类(Mobiluncus spp.)，人型支原体(Mycoplasma hominis) 和消化链球菌属的种类(Peptostreptococcus spp.)，最常见的是阴 道加德纳氏菌占主导；和

(c)原生动物，尤其是阴道毛滴虫(Trichomonas vaginalis)。

本文共同称作外阴阴道念珠菌病(VVC)的念珠菌属感染为最为公 知的阴道炎原因并且认为对约75％的女性在一生中影响至少一次。VVC 一般不通过性方式传播。一般将在本文对因细菌感染导致的阴道或外 阴阴道疾患统称的术语细菌性阴道病(BV)视为性传播疾病，不过，可 以出现其它传播方式。VVC和BV的症状包括刺激(例如表现为发红， 烧灼感和/或瘙痒)，性交困难和异常排泄物，就BV而言趋向于具有腥 臭气味。其它诊断标准包括阴道pH在VVC中低于约4.7或在BV在高 于约4.7，并且在BV中存在“线索细胞”(具有颗粒状表现的上皮细 胞)。

VVC一般为一种恶感物，它通常令患者极为烦恼，但相对很少涉 及发生更严重或威胁生命的疾患。另一方面，如果不进行治疗，那么 BV可能导致严重性疾患，诸如宫颈炎，盆腔炎性疾病，宫颈发育不良， 泌尿道感染，术后感染，对病毒感染，包括HIV和HSV-2的易感性增 加，且特别是在妊娠女性中，早产，胎膜早破，羊膜内流体感染，早 产分娩和产后子宫内膜炎。

细菌和念珠菌属感染可能共同存在。混合型细菌和念珠菌属(本文 的“BV/VVC”)感染在约达五分之一的阴道炎病例中发生。例如， Redondo-Lopez等(1990)，Sex.Transm.Dis.17(1)：51-53报导发 现在具有复发症状的35位患者中，有症状的阴道炎的132次发作过程 中，15％涉及混合型BV/VVC感染。