[发明专利]茉莉酮酸酯化学衍生物、其药物组合物及使用方法

说明书

发明领域

本发明涉及下述领域：茉莉酮酸酯衍生化合物、它们的制备方法、包 含此类化合物的药物组合物及特别是作为治疗癌症的化学治疗剂来使用 这些化合物和组合物的方法，所述癌症特别是哺乳动物、尤其是人类的癌 症。

发明背景

茉莉酮酸酯(jasmonates)是由亚麻酸经硬脂酸途径(octadecanoid pathway)得到的一类植物应激激素，其微量存在于许多可食用植物中。应 激激素如茉莉酮酸酯在植物中产生，在应激(例如极端UV辐射、渗透休 克、热休克和病原体入侵)时被释放以引发各种以适当反应结束的级联。 茉莉酮酸酯成员的例子如茉莉酮酸(jasmonic acid)和茉莉酮酸甲酯(methyl jasmonate)，所述茉莉酮酸对应答损伤时的细胞内信号传递至关重要，所 述茉莉酮酸甲酯在应答创伤或病原体侵袭时诱导蛋白酶抑制剂以低浓度 积累。茉莉酮酸酯治疗哺乳动物癌症的用途已在美国专利第6,469,061号 中被公开，其内容通过引用整体结合入本文。在美国专利第6,469,061号 中，指出茉莉酮酸酯对于产生自胸腺、前列腺、皮肤和血液癌的各种类型 人类癌细胞有直接的细胞毒性。当茉莉酮酸酯引起人类白血病Molt-4细胞 死亡时，其不损害正常淋巴细胞。

在美国专利第6,469,061号中，指出一种茉莉酮酸酯化合物(特别是 茉莉酮酸甲酯)对预防小鼠淋巴瘤发展有效。也可见Fingrut，O.和E. Flescher.2002.″Plant stress hormones suppress the proliferation and induce apoptosis in human cancer cells″(“植物应激激素抑制人类癌细胞增殖并引 发程序性细胞死亡”)，Leukemia 16：608-616(2002)。

随后收集的数据同样表明茉莉酮酸酯不损伤健康的红血球(见WO 02/080890，其内容通过引用整体并入本文。)。

PCT国际专利公布WO 2005/054172公开了新型卤化茉莉酮酸酯衍生 物、包含此衍生物的药物组合物及它们减少癌细胞生长及治疗癌症的用 途。

通过羧基与氨基酸轭合的茉莉酮酸在自然界存在(Plant Hormones， Davies PJ，编，Kluwer Academic Publishers，London，2004，pp.618，620)。若 干茉莉酮酸-氨基酸轭合物已被合成制备。所述氨基酸包括甘氨酸、丙氨 酸、缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸(Jikumaru Y.等Biosci.Biotechnol. Biochem.68，1461-1466，2004)。

茉莉酮酸酯化合物的药理活性使其成为引人注目的用于癌症治疗的 化学治疗剂候选物。只有极少茉莉酮酸酯衍生物在本领域已被报道(例 如，见Ishiiet al.，Leukemia，1-7(2004)；Seto等Biochem.Biosc.& Biotech. 63(2)，(1999)；Hossain等Biochem.Biosci.& Biotech.68(9)，1842，(2004)1-7 (2004))。存在一种未满足的需求，即开发作为对恶性细胞有高度特异 性的有效化学治疗药物的茉莉酮酸酯衍生化合物。

发明概述

本发明涉及新型茉莉酮酸酯衍生物。优选的茉莉酮酸酯衍生物由式I 的通用结构所表示。其它优选的茉莉酮酸酯衍生物是结构1-11所表示的 具体衍生物。这些化合物中某些明显比U.S.6,469,061和WO 2005/054172 中公开的化合物更有效。所述新型衍生物对癌细胞发挥选择性细胞毒性， 而对正常细胞无损害。同样，本发明化合物可用于抑制癌细胞增殖和治疗 多种癌症。

在一个实施方案中，茉莉酮酸酯衍生物由式I结构所表示，包括其盐、 水合物、溶剂化物、多晶型物、旋光异构体、几何异构体、对映异构体、 非对映异构体，及它们的混合物。

其中，

A选自由以下组成的：

a)COR¹；

b)O-COR¹⁰；和

c)OR¹¹；

R¹选自由以下组成的组：

a)杂芳氧基；