[发明专利]在合成达菲中的环氧化物中间体

说明书

本非临时专利申请根据35 USC§119(e)请求来自Gabel等在2005年 12月28日提交且标题为“不饱和环状有机酸的衍生物”、序号为 US60/754,740的美国临时专利申请的优先权，其中将该临时申请的全部内 容引入本文作为参考。

本发明涉及制备不饱和环状有机酸及其盐的衍生物的技术。莽草酸为 这类酸的一个实例。更具体地说，本发明涉及制备这些酸或其盐的衍生物， 其被酯化、甲磺酸酯化、缩酮化的和/或带有环氧化物官能度。优选的方面 可以用于由莽草酸合成磷酸奥司他韦。

在商品名TAMIFLU(达菲)下广泛已知的磷酸奥司他韦的目标在于 用作预防和/或治疗流感感染的抗病毒化合物。磷酸奥司他韦已经描述在如 下文献中：C.U.Kim等，J.Med.Chem.1998，41，2451；C.U.Kim等， J.Am.Chem.Soc.1997，119，681；和M.Federspiel等，Organic Process Research & Development 1999，3，266-274，为所有目的而将这些文献的全 部内容完整地引入本文作为参考。

磷酸奥司他韦具有下式：

并且为具有下式的有效神经氨酸酶抑制剂的前体药物：

文献中描述了以多步骤合成由如下原料制备磷酸奥司他韦：

奎尼酸：

或莽草酸：

参见M.Federspiel等，Organic Process Research & Development 1999， 3，266-274。

首先提出了以奎尼酸为原料的合成。采用奎尼酸的合成对生产千克量 的磷酸奥司他韦而言令人满意，但由于对磷酸奥司他韦的需求增加并且持 续增加，需要更适合于大规模生产的更好的合成技术。作为这种需求的结 果研发了以莽草酸为原料合成磷酸奥司他韦。基于莽草酸的合成因所需的 碳-碳双键已经存在这一事实而提供了巨大潜力，而在以奎尼酸为原料时必 须产生所述双键。使用已经引入所需双键的原料回避了在奎尼酸途径中与 形成这一官能度相关的区域选择性脱水。

本文引述的M.Federspiel的文章中描述了以莽草酸为原料的两种可 能的磷酸奥司他韦合成途径。一种合成包括使莽草酸酯直接缩酮化。另一 种方法通过丙酮化合物中间体进行。尽管丙酮化合物途径包括更多步骤和 更多分离，但是作者强烈优选丙酮化合物途径优于直接缩酮化途径。作者 抛弃了直接缩酮化途径，认为其不切实际，因为中间体(缩酮化莽草酸酯和 甲磺酸化、缩酮化莽草酸酯)为油并且必须以粗制形式进行直到可以有效纯 化所述结晶环氧化物的步骤为止。

同时，对磷酸奥司他韦的需求持续很强烈。由此对研发改进的磷酸奥 司他韦合成途径存在强烈需求。

本发明提供了制备不饱和环状有机酸的衍生物的改进方法。优选的方 面涉及酯化、缩酮化和将离去基引入(例如甲磺酸化或甲苯磺酸化)这些物 质。本发明的原理特别应用于由莽草酸或其盐合成磷酸奥司他韦。本发明 特别提供了用于将莽草酸或其盐转换成所述化合物的优雅的有效合成：

所述化合物被称作EEC-环氧化物。该环氧化物为合成磷酸奥司他韦的重 要中间体。

在一个方面中，本发明涉及制备不饱和环状酸或其盐的酯的方法，包 括在芳族酸存在下酯化所述或其盐并同时在酯化过程的至少一部分期间除 去水的步骤。

在另一个方面中，本发明涉及制备环状不饱和酸或其盐的缩酮官能化 酯的方法，包括下列步骤：

酯化所述环状不饱和酸或其盐而形成该酸或其盐的酯，所述酯包含至 少两个侧链羟基部分；和

使所述酯与化学计量过量的缩酮在有效通过转缩酮化反应使所述酯缩 酮化的条件下反应，所述转缩酮化反应涉及所述缩酮和所述酯的相应羟基 部分。

在另一个方面中，本发明涉及提供具有侧链甲磺酸酯部分的缩酮官能 不饱和环状酯的方法，包括下列步骤：

酯化不饱和环状酸或其盐而形成其酯，所述酯包含至少两个羟基部分；

使所述酯与化学计量过量的缩酮在有效通过转缩酮化反应使所述酯缩 酮化的条件下反应，所述转缩酮化反应涉及所述缩酮和所述酯的相应羟基 部分；和

将离去基引入能够被OH取代形成环氧化物部分的缩酮化莽草酸酯。