[发明专利]用于克服肿瘤细胞耐药性的基于蛋白质的载体系统

权利要求书

1、用于治疗耐药性肿瘤细胞的纳米粒子，所述纳米粒子包含其中 包埋有至少一种活性剂的至少一种蛋白质的基质。

2、根据权利要求1所述的纳米粒子，其特征在于，所述蛋白质选 自包括白蛋白、明胶、酪蛋白和免疫球蛋白的组中，尤其优选人血清 白蛋白。

3、根据前述权利要求中任一项所述的纳米粒子，其特征在于，所 述活性剂为抗肿瘤活性剂。

4、根据前述权利要求中任一项所述的纳米粒子，其特征在于，所 述活性剂选自包括植物细胞生长抑制剂、化学限定的细胞生长抑制剂 的细胞生长抑制剂的组中，所述化学限定的细胞生长抑制剂选自生物 碱，尤其是长春花生物碱；鬼臼毒素；鬼臼毒素衍生物；烷化剂，尤 其是亚硝基脲、氮芥类似物；细胞毒性抗生素，优选蒽环类；抗代谢 物，尤其是叶酸类似物、嘌呤类似物和嘧啶类似物的组中。

5、根据前述权利要求中任一项所述的纳米粒子，其特征在于，所 述活性剂选自包括槲寄生制剂、长春花碱、长春花新碱、长春酰胺、 长春烯碱、足叶乙甙、表鬼臼毒噻吩糖苷、嘧啶亚硝脲、亚硝基脲氮 芥、环己亚硝脲、环磷酰胺、磷雌氮芥、苯丙氨酸氮芥、异环磷酰胺、 三芥环磷酰胺、苯丁酸氮芥、宾达氮芥、氮烯唑胺、二甲磺酸丁酯、 普鲁苄肼、丁四醇磺酯、替莫唑胺、硫替派、柔红霉素、阿霉素、表 柔比星、米托蒽醌、伊达比星、博来霉素、丝裂霉素、更生霉素、氨 甲蝶呤、氟达拉滨、克拉屈滨、巯基嘌呤、硫鸟嘌呤、阿糖胞苷、吉 西他滨、氟尿嘧啶、卡培他滨、紫杉醇、多烯紫杉醇、卡铂、顺铂和 奥沙利铂的组中。

6、根据权利要求3所述的纳米粒子，其特征在于，所述抗肿瘤活 性剂选自包括铂化合物、安吖啶、伊立替康、羟基脲、喷司他丁、卟 吩姆钠、阿地白介素、维甲酸和门冬酰胺酶的组中。

7、根据前述权利要求中任一项所述的纳米粒子，其特征在于，所 述纳米粒子的表面包含聚乙二醇分子或药物导向配体。

8、根据权利要求7所述的纳米粒子，其特征在于，所述聚乙二醇 分子为单官能或双官能聚乙二醇衍生物。

9、根据权利要求7或8所述的纳米粒子，其特征在于，所述药物 导向配体选自包括曲妥珠单抗、西妥昔单抗、肿瘤特异性蛋白质识别 抗体、运铁蛋白和半乳糖的组中。

10、根据前述权利要求中任一项所述的纳米粒子，其特征在于， 所述纳米粒子的大小为100～600nm，优选为100～400nm，并尤其优 选为100～200nm。

11、制备用于治疗耐药性肿瘤细胞的纳米粒子的方法，该方法包 括以下步骤：

在水性介质中溶解至少一种蛋白质和至少一种活性剂；

通过有控制地加入所述蛋白质的非溶剂，优选有机溶剂，尤其优 选乙醇来以纳米粒子的形式沉淀所述蛋白质；

通过加入交联剂或通过热处理稳定沉淀的纳米粒子；

通过洗涤/离心纯化所述纳米粒子。

12、根据权利要求11所述的方法，其特征在于，所述活性剂与所 述蛋白质的摩尔比为5∶1～50∶1。

13、根据权利要求11或12所述的方法，其特征在于，所述交联 剂选自包括戊二醛、甲醛、双官能琥珀酰亚胺、异硫氰酸酯、磺酰氯、 马来酰亚胺和吡啶基二硫化物的物质的组中。

14、根据权利要求11或12所述的方法，其特征在于，所述热处 理在80℃下进行1小时或者在70℃下进行2小时。

15、根据权利要求11～14中任一项所述的方法，其特征在于，通 过PEG衍生物和/或药物导向配体的共价结合而将所述纳米粒子的表 面改性。

16、根据权利要求15所述的方法，其特征在于，所述药物导向配 体选自包括识别肿瘤特异性蛋白质的抗体、曲妥珠单抗、西妥昔单抗、 运铁蛋白和半乳糖的组中。