[发明专利]对映选择性制备苯并咪唑衍生物和其盐

说明书

本发明涉及制备含手性亚砜基的苯并咪唑衍生物的新方法，该苯并咪 唑衍生物以对映体纯或以其中两种对映体中之一的量大于另一种对映体的 形式存在。本发明还涉及制备有手性亚砜基的苯并咪唑衍生物的各个对映 体的盐的方法。本发明特别涉及制备奥美拉唑(omeprazole)的S-对映体(也称 es-奥美拉唑)和其盐的方法，更特别是制备奥美拉唑的S-对映体的锌盐的方 法。本申请中奥美拉唑的S-对映体和es-奥美拉唑是同义词。

已知含手性亚砜基的苯并咪唑衍生物是胃酸分泌抑制剂，该基团的许 多化合物用作治疗胃肠疾病特别是胃溃疡的药物制剂。在这方面可示例性 提及的已知的活性物质有奥美拉唑(omeprazole)、泮托拉唑(pantoprazole)、 兰索拉唑(lansoprazole)和雷贝拉唑(rabeprazole)。基于亚砜基，该活性物质 是手性的，以致对映体纯的化合物的制备是很感兴趣的。特别是奥美拉唑 的S-对映体，即es-奥美拉唑在目前市场上主要是其镁盐形式存在。

例如将取代的2-(2-吡啶基甲基亚硫酰基)-1H-苯并咪唑分离成各对映 体描述于DE 4035455、WO 94/27988和WO 2004/002982中。这些文献也特 别涉及将奥美拉唑分离成其两个对映体。在这些文献中所描述的方法使用 该化合物的外消旋物，并借助于光学活性化合物将外消旋物转化为非对映 体对，然后如通常一样对该非对映体对进行分离。从手性苯并咪唑的富含 这种对映体的两个对映体的混合物中分离一个对映体的情况也描述于WO 97/02261中。分离外消旋混合物的这种方法有许多缺点，一方面不需要的 对映体通常需弃去，另一方面该分离步骤复杂从而降低产率。

因此，对如何使用手性合成制备含手性亚砜基的苯并咪唑衍生物的各 个对映体的领域有许多建议。

这方面可参考如WO 96/17076，其公开了相应的前手性硫化物经微生 物氧化为所需亚砜化合物的各个对映体，或参考WO 96/17077，其公开了外 消旋硫化物经微生物还原成所需的亚砜的立体异构体。但这些方法都是微 生物方法，并且希望得到一种用于不对称合成含手性亚砜基的苯并咪唑衍 生物的相应各对映体的化学方法。

WO 96/002535公开了一种方法，其中在催化剂存在下使前手性硫化物 与氧化剂反应。该催化剂是含酒石酸二乙酯作为双配位的手性配位体的钛 络合物。但该方法的缺点是其需非常特殊的反应条件。因此该反应通常必 需在有碱存在下进行，并且以非常特殊的次序进行。例如钛络合物必须在 有前手性硫化物存在下起反应，并且该反应应在高温和/或以长反应时间进 行。此外，在该文献的方法中要使用非常特别的氧化剂即异丙苯过氧化氢。

在WO 03/089408中描述了一种不对称合成含手性亚砜基的苯并咪唑 衍生物的最新的方法。该反应在含手性单配位配体的钛或钒催化剂的碱存 在下进行。

通常现有技术公开多种将硫化物的不对称氧化为光学活性亚砜的方 法，作为实例可参考文献“Journal of Organic Chemistry”1998，63，9392-9395。 但不能预计该多个通常描述的将硫化物不对称氧化成光学活性亚砜的方法 之一是否也适于制备所需的含手性亚砜基的取代苯并咪唑且对于已知的方 法是有优势的。这特别是适用于不对称合成奥美拉唑的各对映体，特别是 es-奥美拉唑。

所以，需要另一些用于制备含手性亚砜基的苯并咪唑衍生物的各对映 体的方法，这些方法无现有技术的缺点。

本发明提供了制备式(I)化合物的光学活性对映体或富含对映体的方 法：

其中基团R¹、R²、R³和R⁴各独立为氢、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷氧基、 烷基羰基、烷氧基羰基、噁唑基或卤代烷基或相邻基团R¹、R²、R³和R⁴任 选形成取代环结构，R⁵是氢原子或与基团Ar¹相连形成缩合环体系，Ar¹是 下式的基团：

或