[发明专利]用于治疗CNS障碍的组合物和方法

说明书

相关申请

根据35U.S.C.119(e)，本申请要求享有2005年11月10日提交 的共同待决的美国申请第11/271,019号(该申请通过引用并入本文)、 2004年9月30日提交的共同待决的美国申请第10/955,434号和2004 年10月7日提交的美国申请第10/960,769号的优先权利益。

技术领域

总的来说，本发明涉及5-HT₄受体调节剂，例如激动剂、部分激 动剂、逆激动剂、拮抗剂的领域，更具体而言涉及新型噻吩并吡啶酮 化合物，尤其涉及这些化合物和(乙酰)胆碱酯酶抑制剂和在药物组合 物中，例如在治疗、调节和/或预防与5-羟色胺作用相关的生理状况中 的用途，如在治疗阿尔茨海默氏病、认知障碍、抑郁症和焦虑症中的 用途。

背景技术

现已显示，脑的5-羟色胺能神经系统影响多种生理功能，这些生 理功能自身在多种障碍，如阿尔茨海默氏病、认知障碍、焦虑、偏头 痛和缺血性中风中表现出来。5-HT受体调节剂例如，激动剂、部分激 动剂、逆激动剂和拮抗剂和/或选择性5-羟色胺重摄取抑制剂(SSRI) 如氟西汀、帕罗西汀、氟伏沙明、舍曲林、劳拉西泮、丙咪嗪、西酞 普兰和去甲替林，可以用于治疗上述病症，也可以用于神经病理学障 碍，包括帕金森氏病。它们也干预脑循环的调节，并且因此代表控制 偏头痛的有效药剂。它们还适合于预防和控制脑梗死(脑卒中)例如中 风或脑缺血的发生的效应。

5-HT₄受体代表了具有与G-蛋白偶联的7个跨膜(7TM)结构域的 受体家族中的一员，G-蛋白与腺苷酸环化酶正偶联。5-HT₄受体在许 多种组织，包括人脑和啮齿动物脑；人、犬、猪和啮齿动物胃肠道； 以及猪和人心脏中表达。在哺乳动物脑中，5-HT₄受体促进多巴胺的 分泌，并通过改变乙酰胆碱的释放来调节学习和长程记忆。在外周组 织中，5-HT₄受体已证实调节胃肠道运动性、肠电解质分泌、皮质类 固醇的肾上腺分泌、膀胱收缩和心房收缩性。

5-HT₄受体涉及许多种中枢和外周障碍，包括心律失常和神经变 性障碍，更具体地说是阿尔茨海默氏病、认知障碍、肠易激综合征、 恶心、呕吐(emesis)、呕吐(vomiting)、prokinesia、胃食管反流 病、非溃疡性消化不良、抑郁症、焦虑症、尿失禁、偏头痛、心律失 常、房性纤颤、缺血性中风、胃炎、胃排空障碍、摄食障碍、胃肠障 碍、便秘、勃起功能障碍和呼吸抑制。

5-HT₄受体调节剂，如激动剂、部分激动剂、逆激动剂和拮抗剂 的开发在中枢神经系统中可能具有治疗应用，用于治疗与中枢多巴胺 能系统功能障碍相关的神经精神障碍，如帕金森氏病，或用于治疗如 患有阿尔茨海默氏病的患者中存在的遗忘缺陷。

发明内容

本发明涉及新型组合物的用途，该组合物包括5-HT₄调节剂例如 激动剂、部分激动剂、逆激动剂及拮抗剂和/或SSRI，其用于治疗、 预防或治愈阿尔茨海默氏病、记忆病症、认知障碍和抑郁症；以及胆 碱酯酶抑制剂或乙酰胆碱酯酶抑制剂。本发明的特征为第一化合物(其 为5-HT₄调节剂)；在一个实施方案中，这类化合物包括具有下式的 化合物：

其中

R₁可以是(C₁-C₈)支链的或无支链的烷基；(C₁-C₈)取代的或未取代 的碳环；支链的或无支链的卤代烷基、取代的或未取代的芳基或杂芳 基环；或者取代的或未取代的(CH₂)_p-芳基或(CH₂)_p-杂芳基环，其中p 是1、2、3或4；R₂和R₃结合在一起形成取代的或未取代的哌啶、吡 咯烷、氮杂环庚烷、吖丙啶或吖丁啶环；并且n是1、2、3、4、5或 6；及其药学上可接受的盐。第一或第二化合物的量以如果单独给药基 本上不增强记忆的量存在。