[发明专利]使用活体外/计算机中预测开发具有一氧化氮供体二氮烯-1-鎓-1,2-二醇部分的前药

说明书

技术领域

本发明涉及开发包含治疗剂(例如非类固醇类抗炎药)和一氧化氮供体的前药分子。

背景技术

自阿司匹林(aspirin)在一百多年前投放市场以来，非类固醇类抗炎药(nonsteroidalanti-inflammatory drug，NSAID)已经被用来治疗罹患各种形式的关节炎的患者。NSAID的抗炎作用主要是通过抑制由环氧合酶(cyclooxygenase，COX)产生的前列腺素(prostaglandin，PG)合成所介导(Brooks等人，1991；Cathella-Lawson等人，2001；Rodriguez等人，2001；Vane等人，1998)。PG抑制也是NSAID的主要副作用，即胃溃疡(Wallace 2003)。原因是PG负责血管内平衡和胃肠道保护(Hollander，1994；Rainsford，1999；Schoen和Vender，1989)。

在20世纪90年代初，发现COX酶存在COX-1和COX-2两种同工型(isoform)。最初，COX-1被认为是一种组成型、在包括胃肠道在内的许多组织中普遍存在的酶(Lipsky，1999；Buttar和Wang，2000)，而COX-2被绝对地视为一种诱导型酶。前炎性介质，例如细胞因子、生长因子、脂多糖或前列腺素类将会上调这种同工型(Hinz等人，2000；Hinz和Brune，2002)。理论上，对COX-2同工酶的抑制将会产生抗炎作用，同时使胃肠(GI)免受损伤。这一发现引起对选择性COX-2抑制剂的开发。在1999年末，第一种COX-2抑制剂，塞来昔布(CELECOXIB)被投放市场。在塞来昔布投放市场后不久，便推出了更特异性的COX-2抑制剂，罗非昔布(ROFECOXIB)。临床研究表明，这些COX-2抑制剂与其它非选择性NSAID在抵抗疼痛和发炎方面同样有效(Morrison等人，1999；Reicin等人，2001；Cannon等人，2000；Day等人，2000)。在包括8,076位类风湿性关节炎患者的一项名为“万络胃肠道安全性研究(简称VIGOR)”的临床试验(Bresalier等人，2005)中，发现罗非昔布与萘普生(NAPROXEN)相比具有显著更少的胃肠道副作用。在另一项名为“塞来昔布治疗关节炎的长期安全性研究(简称CLASS)”的大型临床试验(Silverstein等人，2000)中，COX-2抑制剂相对于非选择性NSAID在胃肠道副作用方面的优越性通过比较塞来昔布与非选择性NSAID双氯芬酸(DICLOFENAC)得到证实。由于认识到COX-2抑制剂相对于非选择性NSAID的优势，使得前者在市场上取得巨大成功。在2003年，塞来昔布和罗非昔布占到美国NSAID市场的75％(FitzGerald，2003)。此后，开始竞相开发具有更好药物动力学特征的更具选择性的COX-2抑制剂。实例有伐地昔布(VALDECOXIB)(或其供肠外使用的前药帕瑞昔布(PARECOXIB))、依托昔布(ETORICOXIB)和鲁米昔布(LUMIRACOXIB)。

在一项由默克(Merck)公司进行的用于研究罗非昔布预防结肠直肠腺瘤的作用的名为“万络预防腺瘤性息肉研究(简称APPROVe)”的临床试验中，发现选择性COX-2抑制剂罗非昔布与使用18个月后的心血管事件，例如心肌梗塞和大脑局部缺血有关。此临床试验的结果最近在新英格兰医学杂志(New England Journal of Medicine)中(Bresalier等人，2005)发表。罗非昔布的这些潜在副作用的发现导致其撤出市场。随后，其它两种COX-2抑制剂受到严格审查。问题主要是心血管事件是否仅限于罗非昔布或其是否是类作用(class effect)。2005年4月7日，美国食品与药品管理局(FDA)要求辉瑞(Pfizer)公司停止销售BEXTRA(伐地昔布)。FDA现在要求所有处方NSAID提供关于心血管和胃肠道风险的其它信息。

为了理解FDA关于所有选择性和非选择性COX抑制剂的警告标签的决定，必需了解花生四烯酸代谢(参见下图：花生四烯酸级联反应。CYP：细胞色素P₄₅₀同工酶；EETs：环氧二十碳三烯酸；HETEs：羟基二十碳四烯酸；HODEs：羟基十八碳二烯酸；DP：前列腺素D₂受体；EP：前列腺素E₂受体；IP：前列环素受体；FP：前列腺素F₂受体；TP：前列腺素T₂受体。)